老年膀胱尿路上皮癌睪丸轉移的相關因素及機制(附1例報告)

徐　鵬　王遠濤　李紅芹　張永瑞　安　偉

(吉林大學第一醫院泌尿外二科，吉林　長春　130021)

老年膀胱尿路上皮癌睪丸轉移的相關因素及機制(附1例報告)

徐鵬王遠濤李紅芹張永瑞安偉

(吉林大學第一醫院泌尿外二科，吉林長春130021)

〔摘要〕目的探討膀胱尿路上皮癌轉移至睪丸的相關因素及機制。方法分析該院2015年6月收治的1例尿路上皮癌睪丸轉移患者的臨床資料并進行文獻復習。結果術后病理：左側睪丸轉移性尿路上皮癌，伴壞死，局限于睪丸白膜內，多處脈管可見癌浸潤，神經未見癌浸潤，輸精管及精索切緣均未見癌浸潤；免疫組化：CK20(灶狀+)，CK7(+)，P40(+)，P63(+)，PLAP(-)，Villin(-)，Oct3/4(灶狀+)。結論源自膀胱尿路上皮的睪丸繼發性腫瘤十分罕見，其與年齡、尿路上皮癌侵犯前列腺、化療史等因素相關，反復進行膀胱灌注、經尿道的手術、較高的膀胱壓力，尿潴留、反復行放療或化療的患者容易發生。

〔關鍵詞〕睪丸轉移癌；尿路上皮癌；繼發性睪丸腫瘤

膀胱癌發病率居全球惡性腫瘤發病率的第11位，其轉移途徑包括血道、淋巴道、直接擴散、種植轉移，最常見的轉移器官為肝臟，其次為肺及骨骼及腎上腺〔1〕，睪丸轉移極其罕見，以往多在尸檢時發現〔2〕，臨床上出現的案例極少。檢索1987～2015年pubmed及中國萬方數據庫上有關膀胱尿路上皮癌轉移至睪丸的文獻共計9篇。本文以臨床患者為依據，結合文獻檢索結果，總結該病發病的相關因素及機制。

1病歷報告

患者資料：男，75歲，因“進行性排尿困難3年”于2014年8月就診于外院，無肉眼血尿。診斷為前列腺增生，擬行經尿道前列腺電切術，術中見膀胱三角區炎癥性水腫改變。膀胱右側壁近膀胱頸可見約3 cm×3 cm的菜花樣腫物，行經尿道膀胱腫瘤電切術及前列腺電切術。病理回報：送檢電切組織內見尿路上皮癌，侵及前列腺T4期(高級別)。術后行絲裂霉素膀胱灌注治療，定期復查膀胱鏡。

2014年12月常規復查膀胱鏡，見右側輸尿管開口周圍黏膜隆起，于黏膜隆起處取取病理提示：活檢組織內癌浸潤，考慮高級別尿路上皮癌。于2015年1月收入我科，患者自述左側陰囊腫大伴疼痛已2個月余，查體見左側附睪可觸及大小約4 cm×3 cm的硬質腫物，左側睪丸增大；彩超顯示左側睪丸周圍可見22 mm無回聲暗區，睪丸內未見占位。診斷為膀胱癌、左側睪丸鞘膜積液及附睪炎。患者為復發高級別尿路上皮癌，應行膀胱癌根治性切除術并行盆腔淋巴結清掃術。患者行術前風險評分低于60分且患者高齡，既往左肺根治性切除術，不能承受膀胱根治性切除術。遂行診斷性經尿道膀胱腫瘤電切術，同時對附睪炎給予抗炎治療。手術中可見膀胱三角區呈片狀菜花樣腫物，兩側壁腫瘤也成片狀、浸潤性生長。用弧形電極分層切除腫瘤，切除深度至深肌層，切除腫瘤周圍直徑2 cm的膀胱黏膜。術后病理回報浸潤性乳頭狀尿路上皮癌，高級別(pT2N2M0 Ⅳ期)，送檢組織脈管內可見癌細胞(見圖1)。術后行吉西他濱化療3個療程及絲裂霉素膀胱灌注化療7次。

出院后左側睪丸逐漸增大，伴有疼痛，于2015年6月再次入我院。查體見左側睪丸大小約8 cm×4 cm，左側附睪腫物，未復查彩超。行睪丸探查手術，術中見左側睪丸質地硬，不光滑，左側附睪與睪丸粘連，觸之不清，行左側睪丸根治性切除術，術后病理：左側睪丸轉移性尿路上皮癌，伴壞死，局限于睪丸白膜內，多處脈管可見癌浸潤，神經未見癌浸潤，輸精管及精索切緣均未見癌浸潤(見圖2、圖3)，免疫組化：CK20(灶狀+)，CK7(+)，P40(+)，P63(+)，PLAP(-)，Villin(-)，Oct3/4(灶狀+)。

圖1　第一次膀胱腫瘤電切及前列腺電切術后病理HE染色(×100)

圖3　左側睪丸根治性切除術后病理HE染色(×100)

2討論

在我國，男性膀胱癌發病率居全身惡性腫瘤第7位，略低于西方國家。膀胱癌的發病率在45歲前處于較低水平，自45歲開始逐漸增高，農村地區發病高峰出現在80歲左右〔3〕。膀胱瘤的主要危險因素包括吸煙和職業接觸，如長期從事染紡織、染料制造、橡膠化學、藥物制劑和殺蟲劑生產、油漆、皮革及鋁和鋼生產等〔4〕。膀胱癌最常見的臨床癥狀包括全程無痛性肉眼血尿、膀胱刺激癥狀、尿頻、尿急、尿痛等，其他癥狀如尿路梗阻，晚期腫瘤表現等。其中前列腺、肺、胃腸道、黑色素瘤及腎臟部位的原發腫瘤可以轉移到睪丸〔5〕。

在多項研究中發現，睪丸的轉移性腫瘤占所有睪丸腫瘤的0.9%～2.4%。在多項大型隨機尸檢中發現，睪丸的轉移性腫瘤的發現率為0.02%～0.06%，而原發灶為前列腺及肺部兩個位置的發生率總計超過所有睪丸轉移性腫瘤的50%〔6〕，提示膀胱作為睪丸轉移癌原發病灶的情況極其罕見。我院5年內確診膀胱癌患者948人，發病年齡平均(62.99±0.70)歲，其中男739人，平均年齡(64.2±1.41)歲，70～80歲年齡段占23.1%，其中僅1人出現睪丸轉移。在一項46例膀胱癌男性的尸檢中，膀胱癌的遠處轉移多發生在癌灶已侵犯到前列腺的情況下，其中發生遠處轉移的23例患者中，有21例發生了前列腺侵犯〔2〕，因此前列腺侵犯被認為是膀胱癌遠處轉移的一個重要原因。在我們統計的9例患者中，有4例患者發生了前列腺侵犯，而本研究說明尿路上皮癌轉移至睪丸與前列腺的侵犯有直接關系。

血睪屏障是機體一種有效的保護性屏障之一，主要功能為阻止某些大分子物質經過血液或淋巴途徑進入曲精管管腔，調節生物活性物質在生精上皮內的濃度，同時具有免疫屏障作用〔3〕，因此在睪丸內發生轉移癌的概率極小。在老年Brown Norway大鼠的睪丸中，支持細胞的質膜有大量的連接點，但很少發現典型的緊密連接，而且支持細胞缺少內質網層〔7〕，這說明年齡大的大鼠血睪屏障稀疏。本研究提示睪丸轉移癌的發病與年齡可能存在相關性。

有研究表明，環磷酰胺可導致生精上皮變薄，支持細胞分布稀疏，細胞間隙擴大，提示支持細胞間的緊密連接被破壞，血睪屏障受損，但其機制尚不清楚〔8〕。而有一些細胞毒性藥物，如鉑類化療藥，已經被證明可以破壞血睪屏障，對于睪丸的非精原細胞瘤，鉑類化療藥化療后的對側腫瘤發生率要比預期的概率低3倍〔9〕，這證實了化療藥物對血睪屏障的影響。雖目前沒有明確的資料表明吉西他濱可破壞血睪屏障，但我們仍猜測化療治療是導致睪丸轉移癌的因素之一。

Howard等〔10〕認為睪丸轉移可能的發病機制如下：(1)逆行靜脈擴散或栓塞；(2)動脈栓塞；(3)淋巴轉移；(4)小管內蔓延傳播。Turo等〔11〕認為睪丸的轉移癌通常是通過直接蔓延累及前列腺后逆行播散至睪丸，這種情況下病理切片通常表現為睪丸的精曲小管受累，精索可見癌浸潤，而血管內很少見到癌灶。本文給脫落的尿路上皮癌提供了向輸精管逆行播散的可能。反復的膀胱灌注，經尿道的手術，或較高的膀胱壓力，如經尿道的前列腺或膀胱腫瘤手術中，尿潴留都可能導致脫落的膀胱腫瘤隨輸精管逆行播散至睪丸。多次的化療病史及放療病史均可以導致血睪屏障的破壞，使血液中的腫瘤細胞隨血管與精曲小管之間的間隙進入精曲小管發生睪丸轉移。

目前雖無文獻報道吉西他濱是否可破壞血睪屏障，但睪丸切除術的病理結果提示多處脈管可見癌浸潤。故可以認為該病例也有可能通過被破壞的血睪屏障發生血行轉移，但這種假設目前無法被證實。

本研究存在的不足：(1)患者第一次手術時，已確定存在前列腺浸潤，術后未系統評估盆腔內轉移情況，也未行化療治療；(2)于我院行膀胱腫瘤電切時，當時左側陰囊已增大，但我們對于尿路上皮癌睪丸轉移缺乏認識，未予以重視，行彩超檢查后，未進一步對左側睪丸進行探查。目前睪丸轉移性尿路上皮癌的病例較少，轉移機制仍需進一步的研究與探討。

3參考文獻

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3郝捷，陳萬青.膀胱癌-2012中國腫瘤登記年報〔M〕.北京：軍事醫學科學出版社，2012：97.

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5Doherty AP，Smith R，Paradinas FJ，etal.A case of metastatic transitional cell carcinoma in the testis histologically mimicking intratubular germ cell neoplasia〔J〕.Br J Urol，1996；78：137-8.

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9Levy S，Serre V，Hermo L，etal.The effects of aging on the seminiferous epithelium and the blood-testis barrier of the Brown Norway rat〔J〕.J Androl，1999;20(3)：356-65.

10Howard DE，Hicks WK，Scheldrup EW.Carcinoma of the prostate with simultaneous bilateral testicular metastases；case report with special study of routes of metastases〔C〕.Postgraduate seminar.American Urological Association.North Central Section,1956：137-41.

11Turo R，Smolski M，Hatimy U，etal.A rare case of testicular metastasis of bladder transitional cell carcinoma〔J〕.Canad Urolog Assoc J，2014;8(3-4)：E181-3.

〔2015-11-30修回〕

(編輯郭菁/滕欣航)

通訊作者：安偉(1964-)，男，教授，主任醫師，碩士，主要從事微創泌尿外科與泌尿系腫瘤研究。

〔中圖分類號〕R697+.22

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2406-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.043

第一作者：徐鵬(1990-)，男，碩士，主要從事微創泌尿外科與泌尿系腫瘤研究。