阿托伐他汀鈣對急性腦卒中患者血清膠質纖維酸性蛋白、腫瘤壞死因子-α、神經元特異性烯醇化酶含量及神經功能變化的影響

項　薇　潘速躍　武肖娜　羅高權　張　洧　劉　榴

(南方醫科大學附屬南方醫院神經內科，廣東　廣州　510010)

阿托伐他汀鈣對急性腦卒中患者血清膠質纖維酸性蛋白、腫瘤壞死因子-α、神經元特異性烯醇化酶含量及神經功能變化的影響

項薇潘速躍武肖娜羅高權張洧劉榴

(南方醫科大學附屬南方醫院神經內科，廣東廣州510010)

〔摘要〕目的探討阿托伐他汀鈣對急性腦卒中血清膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、神經元特異性烯醇化酶(NSE)含量及神經功能變化的影響。方法選取2013年9月至2014年12月該院神經內科急性缺血性腦卒中患者86例，根據隨機數字表法隨機分為兩組：對照組43例，予非他汀類降脂藥20 mg/d，一次口服；實驗組43例，予以阿托伐他汀鈣20 mg/d，一次口服。比較兩組患者治療前后血清GFAP、TNF-α、NSE含量及神經功能的變化。結果實驗組血清GFAP、TNF-α及NSE水平明顯低于對照組，美國衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分明顯低于對照組，日常生活活動能力(ADL)評分明顯高于對照組，總顯效率明顯高于對照組，不良反應發生率高于對照組(均P<0.05)；兩組患者的谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)水平與治療前相比無統計學意義(P>0.05)。結論阿托伐他汀鈣對急性腦卒中患者具有較好的抗感染、抗氧化作用，能有效改善患者的神經功能，且安全性較高。

〔關鍵詞〕阿托伐他汀鈣；急性腦卒中；膠質纖維酸性蛋白；腫瘤壞死因子-α；神經元特異性烯醇化酶(NSE)

腦卒中的發病率、患病率和死亡率隨著年齡增高而增長，寒冷季節發病率明顯增高。早期治療對急性腦卒中尤為重要，直接關系著患者的預后。阿托伐他汀鈣是一種3-羥甲基 3-甲基戊二酞輔酶 A-還原酶抑制劑，其對高脂血癥的治療作用已得到廣泛認可〔1〕。臨床研究表明他汀類藥物能夠預防首次腦卒中，大劑量阿托伐他汀還可減少卒中再發〔2〕。本文通過觀察阿托伐他汀鈣對急性腦卒中患者血清膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、神經元特異性烯醇化酶(NSE)含量及神經功能的影響，探究阿托伐他汀鈣治療急性腦卒中的有效性及安全性。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年9月至2014年12月于我院神經內科以急性缺血性腦卒中為診斷收入院的患者86例，年齡45～75歲，其中合并血脂異常者15例，合并冠心病者21例，合并高血壓者25例，合并糖尿病者17例。采用隨機數字表法分為實驗組和對照組。實驗組43例，男27例，女16例，平均年齡(63.47±9.18)歲；對照組43例，男25例，女18例，平均年齡(62.78±8.93)歲。參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2010》〔3〕診斷標準：①所有研究對象均符合1995年全國第4屆腦血管學術會議通過的腦梗死的診斷標準，且頭CT示無顱內出血；②發病在48 h之內；③年齡45～75歲；④近1個月未使用過他汀類藥物；⑤患者自愿參與本實驗，并簽署知情同意書。排除標準：①不愿參與本實驗或不符合納入標準者；②經頭CT或磁共振成像(MRI)等檢查排除其他疾病所致的繼發性缺血性腦卒中；③大面積腦梗死伴有嚴重的腦水腫；④伴有嚴重感染或心肺功能不全，或肝腎功能不全者；⑤伴有嚴重的精神疾病不能配合實驗者；⑥對阿托伐他汀鈣片過敏者。兩組患者的性別比例、年齡、合并疾病等方面均無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法對照組：皮下注射胰島素注射液(四環藥業股份有限公司，國藥準字H11020548)控制血糖，非他汀類降脂藥20 mg/d，一次口服降脂，依達拉奉注射液(河北醫科大學生物醫學工程中心，國藥準字H20090353)清除自由基，調整血壓、活血化瘀、維持水電解質平衡、防治感染等對癥處理。治療組降脂藥物則采用阿托伐他汀鈣片(立普妥，輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051409)20～40 mg/d。兩組共連續治療14 d。兩組患者治療過程中均停用其他可能影響療效的特殊藥物等。

1.3觀察指標及檢測方法

1.3.1酶聯免疫法檢測血清中GFAP、TNF-α及NSE的濃度水平以血清中TNF-α濃度的測定為例，首先用人TNF-α抗體免疫實驗微孔板，再分次向微孔中加入TNF-α，與 HRP 標記的TNF-α抗體結合，形成抗體-抗原-酶標抗體復合物，最后加底物 TMB 顯色。顯色后，TMB 在 HRP 酶的催化下發生連續的顏色轉化，最后變為黃色。由于顏色深淺與標本血清中的TNF-α濃度呈正比例關系，用全自動酶標儀測定標本的吸光度(OD 值)，最終通過繪制標準曲線可精確計算標品中的TNF-α含量。具體操作步驟參照試劑盒說明書進行。GFAP及NSE的測定方法同上。

1.3.2神經功能評分由同一醫師分別對兩組急性腦梗死患者治療前及治療后3個月使用美國國衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分〔4〕和日常生活活動能力(ADL)進行評定。NIHSS量表包括15個項目，分數越高表示神經功能缺損越重。ADL量表包括10項內容，總分0～100分，0分表示完全依賴，分數越高表示ADL越高，100分表示ADL正常。

1.3.3療效評價基本治愈：病殘程度為0級，神經功能缺損評分較治療前減少≥90%；顯著緩解：病殘程度為1～3級，神經功能缺損評分減少較治療前減少46%～90%；有效：神經功能缺損評分減少18%～45%；無效：神經功能缺損評分減少≤17%左右；惡化：神經功能缺損評分較治療前有所增加；死亡。總顯效率=基本治愈率+顯著緩解率+有效率。

1.3.4安全性評價本研究采用本院檢驗中心實驗室的全自動生化分析儀檢測所有研究對象治療前后的谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)濃度水平。記錄所有研究對象在治療期間發生的不良反應。若不良反應較輕微，可予對癥處理并予留診觀察。若不良反應較重，應立即上報相關部門，并積極采取治療措施。

1.4統計學分析采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2結果

2.1兩組治療前后GFAP、TNF-α及NSE水平比較治療前兩組血清GFAP、TNF-α及NSE水平無統計學差異(P>0.05)，治療后均較治療前降低，且實驗組明顯低于對照組(均P<0.05)，見表1。

表1　兩組治療前后GFAP、TNF-α及NSE水平比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05；下表同

2.2兩組治療前后神經功能比較治療前兩組NIHSS及ADL評分無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組NIHSS評分均較治療前降低，且實驗組明顯低于對照組(P<0.05)；兩組ADL評分較治療前升高，且實驗組明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2　兩組治療前后神經功能比較，分,n=43)

2.3兩組臨床療效比較對照組的總顯效率為79.07%，其中基本治愈9例(20.93%)，顯著緩解17例(39.53%)，有效8例(18.60%)，無效9例(20.93%)；實驗組的總顯效率為90.70%，其中基本治愈12例(27.91%)，顯著緩解21例(48.84%)，有效6例(13.95%)，無效4例(9.30%)，實驗組的總顯效率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.4兩組治療前后安全性比較治療前兩組ALT、AST水平無統計學差異(P>0.05)。治療后與治療前相比也無統計學意義(P>0.05)；實驗組不良反應發生率〔13.95%(6例)〕高于對照組〔6.98%(3例)〕(P<0.05)，但兩組患者不良反應均較輕微，經對癥治療后好轉。見表3。

表3　兩組治療前后安全性比較

3討論

研究顯示，高血脂、高血糖、高血壓是促進急性腦梗死發生的主要因素〔5〕，“三高”會加速人類動脈粥樣硬化的進程，隨著年齡增加，腦動脈主干及其分支發生動脈硬化，加之血液黏度較高，極易形成管腔狹窄或血栓形成而導致本病的發生。急性腦梗死多于熟睡或安靜狀態發病，且發病較為急驟，數小時或2 d內即可達到高峰，因此對于本病患者應及時、正確的給予治療。他汀類藥物是治療急性腦梗死的經典藥物，在缺血性心血管病的治療中不可或缺。研究顯示，每天服用80 mg阿托伐他汀能顯著減少腦卒中的復發率達16%〔6〕。對于阿托伐他汀的藥理作用，臨床已經進行了大量研究，其降脂作用已很明確，且大量數據支持阿托伐他汀具有較好的抗感染、穩定和逆轉斑塊、調節血管內皮功能藥理作用。GFAP是腦內星形膠質細胞中間纖維的結構蛋白組成成分。研究發現，急性腦卒中患者血清中GFAP濃度水平與病情嚴重程度相關〔7〕。此外，有學者研究發現，急性腦卒中患者血清中GFAP的濃度水平與腦卒中量表評分明顯相關，且與神經功能評分呈相關性。TNF-α是一種是由淋巴細胞、單核巨噬細胞等分泌的免疫炎癥因子，其參與腦卒中及腦損傷的免疫反應、炎癥反應及應激反應等。NSE 是主要存在于大腦神經元細胞內，并參與糖酵解的特異酶，其含量在正常體液中較少。急性缺血性腦卒中患者的神經元變性壞死，釋放大量NSE，通過受損的血腦屏障進入血液，NSE在血清中含量顯著升高。研究表明，血清NSE濃度水平與患者病情嚴重程度呈正相關，了解血清中NSE水平有助于判斷病情及評估預后〔8〕。目前國內已有大量臨床實驗表明他汀類藥物能夠降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，同時能夠減輕炎癥反應、抗血小板聚集、縮小動脈粥樣硬化斑塊、減輕血栓形成等多種作用。由此可見，阿托伐他汀鈣片在急性腦卒中患者的治療過程中具有明顯的保護作用。目前他汀類藥物在降低心血管事件發生率、改善患者預后及提高患者生活質量的作用已得到普遍認可。本研究結果顯示，在基礎治療基礎上聯合應用阿托伐他汀鈣片能夠改善急性腦卒中患者的神經功能，提高患者的生活能力，且安全性較好。在以后研究中，我們將進一步進行分子水平的研究，以探究本實驗研究結果的分子機制。

4參考文獻

1孫梅林.不同劑量的阿托伐他汀鈣對顱內動脈重度狹窄或閉塞的缺血性腦血管病患者的臨床觀察〔D〕.石家莊：河北醫科大學，2014.

2陳文平.他汀類藥對缺血性腦卒中二級預防的作用研究〔J〕.中國民康醫學，2013；24(24)：2960-1.

3孫世光.中國急性缺血性腦卒中診治指南 2010〔J〕.中華神經科雜志，2010；43(2)：146-53.

4談頌，常思遠，宋波，等.早期改良美國國立衛生研究院卒中量表評分對缺血性卒中預后的預測作用〔J〕.中華神經科雜志，2012；45(3)：154-7.

5丁小瓊，陳愛芳.老年人高血壓，高血糖，高血脂的相關性分析〔J〕.中國醫藥指南，2012；10(15)：508-9.

6潘燕，李玲玲.阿托伐他汀鈣預防缺血性腦卒中再發的臨床觀察〔J〕.現代預防醫學，2012；39(8)：2072.

7崔桂萍，劉萍，陸卉，等.缺血性腦卒中患者血清生物標志物GFAP、NDKA和PARK7的臨床研究〔C〕.大連：中華醫學會第九次全國檢驗醫學學術會議暨中國醫院協會臨床檢驗管理專業委員會第六屆全國臨床檢驗實驗室管理學術會議論文匯編，2011.

8張小寧，余妍，王菁，等.血清 S100β 蛋白和 NSE 水平與急性腦梗死患者預后關系的探討〔J〕.現代生物醫學進展，2008；8(12)：2502-4.

〔2015-08-10修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)

〔中圖分類號〕R743

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2392-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.036

第一作者：項薇(1981-)，女，在讀博士，主治醫師，主要從事缺血性腦卒中的研究。