類固醇激素反應性慢性淋巴細胞炎癥伴腦橋血管周圍強化癥1例并文獻復習

李攀星　高　遠　方　慧　宋　波　吳　軍　孫石磊　許予明　李玉生(通訊作者)

鄭州大學第一附屬醫院　鄭州　450052

類固醇激素反應性慢性淋巴細胞炎癥伴腦橋血管周圍強化癥1例并文獻復習

李攀星高遠方慧宋波吳軍孫石磊許予明李玉生(通訊作者)

鄭州大學第一附屬醫院鄭州450052

【關鍵詞】腦干；脊髓；腦炎；類固醇激素

類固醇激素反應性慢性淋巴細胞炎癥伴腦橋血管周圍強化癥(chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids，CLIPPERS)是新定義罕見的中樞神經系統炎癥性疾病，常見的臨床癥狀有共濟失調、構音障礙和復視，腦干和小腦為其常見受累部位，“胡椒粉”樣增強病灶是其特征性影像學表現，大劑量的激素沖擊治療可使臨床癥狀快速緩解，過早停用激素或減量過快易導致臨床癥狀及影像學的復發。目前國內外相關報道中，脊髓受累的CLIPPERS患者尚未報道，現報道1例以脊髓受累為主的CLIPPERS病例，旨在提高臨床醫師對CLIPPERS的認識。

1病例資料

患者男性，53歲，以“低熱2周，雙下肢無力伴小便障礙5”為主訴入院，2周前無明顯誘因出現持續性低熱，體溫波動于37.6～38.4℃，伴多汗、乏力、精神差等癥狀，無咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘、盜汗、全身關節肌肉酸痛等癥狀，當地診所給予抗生素治療，癥狀無好轉。5前出現雙下肢無力、行走不穩、小便費力癥狀，無肢體麻木、感覺減退、復視、構音障礙、言語不清等癥狀。既往無家禽動物飼養史。體檢：頸部稍抵抗，雙下肢肌張力低，左側下肢肌力3級，右側下肢肌力3級，雙側Babinski征陽性。

血常規提示：單核細胞百分數26.9%(3%～10%)，單核細胞1.67(0.1～0.6×109L-1)，余未見異常；肝功能、腎功能和電解質檢查均正常；血病毒顯示：巨細胞病毒IgG陽性，余血病毒抗體檢測均為陰性；血副腫瘤(抗-Hu、抗-Ri、抗-Yo、抗-CV2、抗-Ma2、抗Amphiphsin)檢查均陰性；血腫瘤全套(CA125、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CEA、AFP、NSE、FPSA)陰性，乙肝、丙肝、梅毒、人免疫缺陷病毒抗體檢測均陰性，血葉酸、B12水平正常，紅細胞沉降率、CRP均正常，血管炎、風濕、類風濕、干燥綜合征、結締組織病等篩查結果均陰性；結核及相關檢查均為陰性；胸、腹部X線平片未見明顯異常，胸部CT正常，頭顱CT正常；骨髓穿刺結果提示：骨髓增生活躍，粒∶紅=8.5∶1，粒系增生活躍，中性桿狀核、分葉核粒細胞比值增高，形態大致正常，嗜酸粒細胞占0.4%，嗜堿粒細胞占0.4%；紅系增生減低，中晚幼紅細胞比值減低，幼紅細胞大致正常，成熟紅細胞大小形態正常，血紅蛋白充盈可；淋巴細胞比值正常，形態正常；巨核細胞72個/片，骨髓培養支原體、衣原體、立克次體、布氏桿菌、軍團菌均為陰性。腰椎穿刺腦脊液糖、氯化物均正常，腰穿壓力、細胞數、蛋白定量和蛋白電泳結果(見表1)；腦脊液病毒、寄生蟲、結核、腫瘤、副腫瘤等檢查均陰性。血和腦脊液AQP-4陰性。頭部MRI提示：雙側額葉輕度白質脫髓鞘。頸椎MRI提示：延髓、頸髓、胸髓信號不均并異常信號影，頸胸椎MRI增強提示：頸髓和胸髓內多發異常強化影(見圖1)。

因患者無眼痛、視力受累等癥狀，血和腦脊液AQP-4均陰性，排除視神經脊髓炎和視神經脊髓炎譜系病；患者血ACE，胸部X線片、胸部CT均正常，排除神經系統結節病；同時排除其他可能疾病如原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性中樞神經系統血管炎、多發性硬化、白塞病、干燥綜合征。脊髓增強磁共振顯示：延髓、頸髓、胸、腰髓多發點樣和線樣異常強化影，此影像表現與2010年Pittock首次報道的CLIPPERS相似，雖然該患者無腦橋、橋臂、小腦等部位的受累，根據其特征性影像學表現，同時排除其他相似疾病，診斷為脊髓受累為主的CLIPPERS，給予實驗劑量甲強龍120mg/d，靜滴，連用5d，后改為80mg/d，靜滴，連用2周，后改為口服逐漸減量。激素治療2d后，患者體溫恢復正常，精神狀態好轉，1周后肢體無力癥狀較前明顯緩解，激素治療2周、3個月時的腦脊液檢查結果明顯好轉(見表1)，激素治療3個月后脊髓增強MRI檢查顯示病灶明顯減少(見圖1)。

圖1激素治療前和激素治療后3個月時的脊髓磁共振檢查，激素治療前頸椎矢狀位T2像(A)示斑片狀高信號影，頸椎冠狀位T1增強(B)示點狀、線狀高信號影，胸椎矢狀位T1增強(C)示斑點樣高信號影；激素治療后3月頸椎矢狀位T2像(D)、頸椎冠狀位T1增強像(E)、胸椎矢狀位T1增強像(F)顯示病灶顯著減少

表1　激素治療前及治療后2周、3個月的腦脊液檢查結果

2討論

2.1命名與臨床表現類固醇激素反應性慢性淋巴細胞炎癥伴腦橋血管周圍強化癥是由Pittock等[1]于2010年首次提出，其回顧分析8例特殊類型的腦干腦炎，表現為復視、共濟失調、面部感覺異常等癥狀，典型的影像學表現為腦干或小腦多發點樣或線條樣強化影，組織活檢顯示小血管周圍T淋巴細胞為主的炎性浸潤，大劑量激素治療使臨床癥狀快速緩解，并命名為“類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥”。2011年Simon通過對5例患者的影像及病理特點分析[2]，認為病變部位不僅僅限于腦橋，也可累及腦橋臂、小腦，并建議將其更名為“類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋-小腦血管周圍強化癥”。值得注意的是，除了腦干、橋臂和小腦受累，還可累及中樞神經系統其他部位，向下可累及延髓尾部，甚至頸胸髓，向上可累及中腦、甚至幕上結構，如丘腦、內囊、基底節、胼胝體和大腦白質等[3]。

CLIPPERS的常見臨床表現為復視、共濟失調、構音障礙、動眼神經麻痹、眼球震顫、面部感覺異常、眩暈、耳鳴等癥狀，其中腦干相關的臨床癥狀最常見，且多為上述癥狀的相互組合，可伴錐體束征或脊髓受累的表現[4]，該患者以脊髓受累癥狀為主，有明顯的雙下肢無力、行走不穩、小便費力等癥狀。

2.2典型的影像學表現是診斷CLIPPERS的核心特征，不同患者的影像學表現具有顯著的相似性，腦干多發的星點狀、曲線樣或“胡椒粉樣”增強灶是CLIPPERS的特征性影像學表現，伴或不伴腦橋臂、小腦受累，相應的病灶在T2和FLAIR像上較模糊，病變部位通常無明顯的占位效應和血管源性水腫[5-7]。本例患者腦平掃及增強未見明顯異常，脊髓MRI增強掃描示延髓、頸胸髓多發的點狀和曲線樣強化灶，其影像學表現和CLIPPERS極為相似，但病灶位置分布存在明顯異質性，其中主要以延髓、頸胸髓為主是本例患者主要特點。

2.3至今CLIPPERS的發病機制尚未闡明既往的組織病理學研究提示病變部位血管周圍大量炎細胞浸潤，其中以靜脈血管周圍T淋巴細胞受累為主，腦干為其常見受累部位，可能和原發性中樞神經系統靜脈血管周圍炎相關[1]，因患者拒絕接受組織活檢，該患者無病理檢查資料。目前在CLIPPERS患者中尚未發現特異的實驗室檢查指標，但全面的實驗室檢查為CLIPPERS的診斷和鑒別診斷提供依據，常用的評估指標有血常規、血生化、肝腎功、電解質、CRP、ESR、AQP-4、自身免疫抗體、血管炎標志物、腫瘤與副腫瘤標志物、及感染性病原體等檢測指標；腦脊液檢查細胞數可輕度增多，蛋白正常或中度升高，腦脊液寡克隆區帶可出現一過性陽性[3]。

2.4CLIPPERS患者的早期治療以激素沖擊治療為主，可使臨床癥狀顯著改善，影像學病灶明顯減少；激素治療通常為甲強龍1g/d，靜滴，連用3～5d，后緩慢減量并長期維持[8]。激素開始治療越早臨床獲益越大，后期復發率越低，而減量過快、低于最小維持量或過早停用激素均易出現臨床癥狀的加重和影像學上的復發。本患者以實驗治療劑量開始應用，臨床癥狀及影像學表現均獲得顯著緩解，激素緩慢減量并小劑量維持治療，6個月隨訪未見復發。

本例患者隨無明顯腦干受累的癥狀，但影像學表現為延髓、頸胸髓星針尖樣、曲線樣或“胡椒粉樣”增強灶，同時通過詳細的實驗室和腦脊液檢查排除其他相似疾病，如患者病程中無視力下降、眼球疼痛的癥狀，同時血和腦脊液AQP-4陰性，可排除視神經脊髓炎和譜系病等[9]；風濕、類風濕因子、結締組織病等篩查均為陰性，無復發性潰瘍等，排除神經白塞氏病、干燥綜合征和中樞神經系統血管炎等[10]，給予中小劑量激素實驗治療后，患者肢體無力癥狀明顯緩解。最終我們認為該患者可能為脊髓受累為主的CLIPPERS。目前由于CLIPPERS的診斷缺乏特異性的生物學標志物，發病機制仍不明確，病理顯示為血管周圍炎性細胞浸潤，同時對激素治療反應敏感，但缺乏遠期隨訪研究，其疾病分類仍需進一步明確。因CLIPPERS對激素治療反應敏感，臨床醫師應充分認識和了解該病，以減少臨床誤診率和漏診率，早發現、早診斷及早期的激素治療可能為患者帶來更大的獲益，從而減少致殘率和病死率。

3參考文獻

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[2]SimonNG，ParrattJD，BarnettMH，etal.Expandingtheclinical，radiologicalandneuropathologicalphenotypeofchroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(clippers) [J].JNeurolNeurosurgPsychiatry，2012，83(1)：15-22.

[3]DudesekA，RimmeleF，TesarS，etal.Clippers：Chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids.Reviewofanincreasinglyrecognizedentitywithinthespectrumofinflammatorycentralnervoussystemdisorders[J].CliniExpImmunol，2014，175(3)：385-396.

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[7]TaiebG，RenardD，AllouT，etal.Clippersanditsrelateddisorders，relevanceofbrain3.0tmr[J].MagnResonImag，2014，32(4)：402.

[8]MashimaK，SuzukiS，MoriT，etal.Chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids(clippers)aftertreatmentforhodgkin'slymphoma[J].IntJHematol，2015，102(6)：709-712.

[9]GulM，ChaudhryAA，ChaudhryAA，etal.Atypicalpresentationofclipperssyndrome：Anewentityinthedifferentialdiagnosisofcentralnervoussystemrheumatologicdiseases[J].JClinRheumatol，2015，21(3)：144-148.

[10]Kleinschmidt-DeMastersBK，WestM.Clipperswithchronicsmallvesseldamage：Moreoverlapwithsmallvesselvasculitis? [J].JNeuropatholExpNeurol，2014，73(3)：262-267.

(收稿2016-01-11)

【中圖分類號】R51

【文獻標識碼】D

【文章編號】1673-5110(2016)10-0127-03