拉米夫定與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭的對比研究*

梁桂才,黃獻球

1.廣西桂東人民醫院 藥學部(桂東　423500)；2.廣西桂東人民醫院 感染性疾病科 (桂東　423500)

拉米夫定與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭的對比研究*

1梁桂才1,黃獻球2

1.廣西桂東人民醫院 藥學部(桂東423500)；2.廣西桂東人民醫院 感染性疾病科 (桂東423500)

【摘要】目的對比拉米夫定和恩替卡韋在治療慢性乙型肝炎合并慢加急性肝衰竭方面的療效和安全性。方法將62例慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者隨機分為拉米夫定治療組(LAM組)和恩替卡韋治療組(ETV組)，每組各31例。除常規內科綜合治療外，LAM組口服拉米夫定(LAM)100 mg，1次/d；ETV組口服恩替卡韋(ETV)500 mg，1次/d。對比兩組治療前后血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、凝血酶原活動度(PTA)及病毒學指標變化，并采用終末期肝病模型(MELD)評估兩組患者病情改善情況。結果24周時LAM組生存率為77.4%(24/31)，低于ETV組的87.1%(27/31)，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后12周、 24周時ALT和TBil均明顯下降(P<0.05或P<0.01)，Alb和PTA均明顯上升(P<0.05或P<0.01)，但兩組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后12周、24周時兩組MELD評分和HBV DNA定量均明顯下降(P<0.05或P<0.01)；治療后24周時，ETV組MELD評分低于LAM組(P<0.01)，ETV組HBV DNA轉陰率高于LAM組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論短期內LAM和ETV均能改善慢性乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭患者的肝功能和病毒學指標，ETV較LAM對HBV病毒抑制效果更為明顯。

【關鍵詞】乙型肝炎; 慢加急性肝功能衰竭; 拉米夫定; 恩替卡韋

肝衰竭指因多種因素引起的肝臟合成、排泄、解毒和生物轉化等基本功能出現失代償或嚴重障礙，臨床上以凝血機制障礙、肝性腦病和腹水黃疸為主要表現，其中慢性肝病患者短期內(2～4周)肝功能急劇惡化稱之為慢加急性肝衰竭[1]。據WHO數據公布，全球約3.5～4億人為慢性HBV攜帶者，中國約1.3億，HBV感染及HBV相關肝衰竭已成為中國面臨的一個主要公共健康問題[2]。目前，研究[3]認為HBV病毒間接或直接引發的原發性肝損傷在肝衰竭發生發展中起主導作用，而核苷(酸)類似物能有效抑制HBV復制、改善肝臟組織炎癥，是公認有效的抗HBV藥物。我國上市的核苷(酸)類藥物包括拉米夫定(LAM)、恩替卡韋(ETV)和替比夫定等，本研究通過對比LAM和ETV在治療慢性乙型肝炎合并慢加急性肝衰竭方面的療效和安全性，旨在為合理運用抗病毒治療方案提供臨床依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2013年6月至2014年12月廣西壯族自治區桂東人民醫院收治的乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者62例為研究對象，其中男41例，女21例；年齡25～69(46.1±10.7)歲；慢加急性肝衰竭診斷均符合中華醫學會《肝衰竭診治指南(2012年版)》[4]。納入標準：1)血清HBsAg陽性持續時間≥1年；2)HBV DNA載量>105拷貝/mL；3)20%≤凝血酶原活動度(PTA)≤40%，總膽紅素(TBil)≥171 μmol/L； 4)無核苷(酸)類藥物使用史。排除標準：1)合并甲型、戊型等肝炎病毒感染；2)酒精性肝病、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、膽汁性肝硬化等肝臟疾??；3)惡性腫瘤、心腦血管疾病急性發作、合并慢性腎功能衰竭以及妊娠期患者。患者入院后告知其LAM和ETV抗病毒治療相關信息后，被隨機分為LAM組和ETV組，每組各31例。LAM組：男21例，女10例；ETV組：男20例，女11例。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究經醫院倫理研究會批準，患者及家屬均知情同意。

1.2方法

患者入院后均行保肝、退黃和改善微循環等內科綜合治療：臥床休息、能量和維生素補充、間斷補充血漿、人血白蛋白、糾正水電解質紊亂，針對性應用抗生素、腸道菌群調節劑等，靜脈注射還原型谷胱

表1　兩組患者一般資料比較

甘肽、異甘草酸鎂等。積極預防肝性腦病、肝腎綜合征等并發癥。在此基礎上，LAM組給予LAM(安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準字：H20103618)100 mg口服，1次/d；ETV組給予ETV(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字：H20100019)500 mg口服，1次/d，兩組患者抗病毒治療療程均為6個月。

1.3觀察指標

患者入院后檢查血常規、肝功能等，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、血小板計數，TBil、血肌酐(Cr)等檢測采用全自動生化分析儀。PTA檢測采用全自動血液凝固分析儀；HBV DNA定量采用實時熒光定量PCR法。

檢測兩組患者治療前和治療后第2、4、12、24周時血清樣本ALT、Alb、TBil和PTA水平，同時采用終末期肝病模型(MELD)評價兩組患者病情變化情況，檢測患者治療前和治療后12周和24周時病毒學應答：完全病毒學應答定義為HBV DNA定量<103拷貝/mL，部分病毒學應答為與基線相比下降2 log拷貝/mL。疾病轉歸：顯效定義為治療后患者臨床癥狀、體征基本消失，生化指標基本正常，肝功能明顯改善(PTA>70%)；有效定義為治療后臨床癥狀好轉、肝功能改善(40%≤PTA≤70%)，無效定義為臨床體征無好轉、惡化或隨訪期間死亡。

1.4統計學處理

2結果

2.1疾病轉歸

治療期間，LAM組共計死亡7例(22.6%)，其中：0～4周2例，生存時間分別為1.5周和4周，肝性腦病1例，消化道出血1例；4～12周死亡3例，生存時間4.6～11.5(8.9±1.0)周，肝性腦病2例，肝腎綜合癥1例；12～24周死亡2例，生存時間分別為13.8周和20.5周，肝性腦病1例，消化道出血1例。ETV組共計死亡4例(12.9%)，均為12～24周內，生存時間15.9～23.0(18.6±2.2)周，肝性腦病3例，消化道出血1例。24周時LAM組轉陰率77.4%(24/31)，低于ETV組的87.1%(27/31)，但兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2　兩組患者疾病轉陰率比較 [n=31,n(%)]

2.2兩組治療前后生化指標變化

治療前，兩組血清ALT、Alb、TBil和PTA值比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后2、4、12和24周時ALT均下降，差異有統計學意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2、4、12和24周兩組Alb水平呈現上升趨勢，其中12周和24周時與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，但兩組Alb各時間點比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組TBiL治療4周開始呈現下降趨勢，治療后12周和24周時與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，LAM組下降幅度大于ETV組，但差異無統計學意義(P>0.05)。兩組PTA治療后12周和24周時與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，LAM組上升幅度大于ETV組，但差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療2周后LAM組各項指標均較ETV組改善(表3)。

表3　兩組ALT、Alb、TBil和PTA變化比較

注：與治療前相比，*P<0.05，**P<0.01

2.3兩組MELD評分和HBV DNA定量變化

治療前兩組MELD評分和HBV DNA定量比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后12周、24周時兩組MELD評分和HBV DNA定量均下降，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，24周時ETV組MELD評分低于LAM組，差異有統計學意義(P<0.01)。ETV組12周和24周時HBV DNA轉陰率均高于LAM組，其中24周時差異有統計學意義(P<0.05)(表4)。

表4　兩組MELD評分和HBV DNA定量變化 [n(%)]

注：與治療前相比，*P<0.05，**P<0.01；與LAM組比較，##P<0.01

3討論

調查顯示，中國HBV發病率為80.63/10萬人，占所有病毒性肝炎的80.9%[5]，HBV感染所致的慢加急性肝衰竭是我國最主要的肝衰竭類型。研究[6-7]認為，HBV高頻率突變導致HBV復制能力、抗原表型或免疫原性的改變，而HBV高度復制和HBV核心抗原(HBcAg)在肝細胞膜表面的高度表達會誘發機體免疫炎癥反應，導致肝細胞大量壞死，機體固有免疫和特異性免疫的共同作用決定了最終的免疫反應[8-9]。

中國《肝衰竭診療指南》、美國肝病協會2005年《急性肝衰竭的處理》和亞太肝病學會2009年ACLF共識均推薦應用核苷(酸)類藥物進行抗病毒治療[3]。LAM是嘧啶類核苷類似物，可在HBV感染細胞中代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，阻斷HBV DNA反轉錄過程，但不影響正常細胞DNA的代謝[10]。一項多中心研究顯示，LAM能有效改善重癥HBV預后和進展[11]。ETV是脫氧鳥嘌呤核苷類似物，可通過干擾HBV聚合酶的啟動、前基因組RNA逆轉錄為DNA負鏈和HBV DNA合成正鏈這3個環節抑制HBV DNA復制，提高肝組織學、HBeAg血清學轉換率[12]。本研究中，治療后12周兩組患者肝功能和病毒學指標均明顯好轉，ALT在治療后2周開始下降，PTA和TBil在治療后24周接近正常水平，提示兩種藥物短期內均能有效改善肝功能。但Tsubota等[13]指出盡管LAM長期療效顯著，但單藥治療短期效果并不明顯，建議與其他藥物聯用治療。此外，趙文革等[14]長期隨訪發現，LAM會使患者TBiL水平呈現升高趨勢，可能和耐藥性有關。生存率方面，LAM組和ETV組24周時分別為77.4%和87.1%，略低于國內相關文獻報道，可能和患者個體差異以及樣本量有關。

MELD是評估終末期肝病嚴重程度和預后較為可靠的評分系統，本研究中，兩組治療后MELD評分均下降，且24周后ETV組評分低于LAM組，提示LAM和ETV均能改善患者預后，但不能排除因去除死亡例數帶來的干擾。ETV組治療后24周HBV DNA轉陰率明顯高于LAM組，可能提示ETV抗病毒效果較好，與相關報道結果基本一致[15]，但結合本研究中兩組肝功能指標、生存率方面比較，差異無統計學意義，提示短期內抑制HBV DNA復制并不能阻止肝衰竭的進一步發展。

綜上所述，LAM和ETV均是有效的抗病毒治療藥物，短期內能改善慢性HBV慢加急性肝功能衰竭患者肝功能和病毒學指標，且ETV較LAM對HBV病毒抑制效果更為明顯，但兩種藥物對患者遠期預后的影響有待行進一步大樣本、多中心和隨機對照研究，同時HBV肝衰竭臨床用藥也需結合藥物經濟學、安全性和耐藥性等多方面因素。

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Comparative Study on Lamivudine and Entecavir in Treatment of Chronic Hepatitis B Complicated with Acute-On-Chronic Liver Failure*

LiangGuicai1,HuangXianqiu2.

1.DepartmentofPharmacy,GuangxiZhuangAutonomousRegionGuidongPeople′sHospital,Guidong423500,China; 2.DepartmentofInfectiousDiseases,GuangxiZhuangAutonomousRegionGuidongPeople′sHospital,Guidong423500,China

【Abstract】Objective To compare the clinical efficacy and safety of lamivudine (LAM) and entecavir (ETV) in the treatment of chronic hepatitis B (CHB) complicated with acute-on-chronic liver failure (ACLF). Methods A total of 62 patients with CHB complicated with ACLF were randomly divided into LAM group(n=31) treated with oral LAM (100 mg, q.d.), and ETV group(n=31) with oral ETV (500 mg, q.d.). Serum alanine aminotransferase (ALT), albumin (Alb), total bilirubin (TBil), prothrombin activity (PTA) and virological indexes before and after treatment were compared between two groups, and model for end-stage liver disease (MELD) was used to evaluate the disease progression conditions in two groups. Results24 weeks after treatment, the survival rate was 77.4% (24/31) in LAM group, lower than the 87.1% (27/31) in ETV group, the difference was not statistically significant (P>0.05). 12 and 24 weeks after treatment, ALT and TBil decreased markedly (P<0.05 or P<0.01), while Alb and PTA increased prominently (P<0.05 or P<0.01) in both groups, but there was no statistically significant difference between two groups (P>0.05). 12 and 24 weeks after treatment, MELD scores and HBV DNA quantification decreased notably in both groups (P<0.05 or P<0.01). 24 weeks after treatment, ETV group was apparently lower in MELD scores (P<0.01) and significantly higher in HBV DNA negative conversation rate (P<0.05) than LAM group. Conclusion In a short term, both LAM and ETV can improve the hepatic function and virological indexes in patients with CHB complicated with ACLF, and ETV has better effect than LAM in inhibiting HBV virus.

【Key words】Chronic hepatitis B; Chronic and acute liver failure; Lamivudine; Entecavir

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.013

*基金項目：中國高校醫學期刊臨床專項資金(No:11524324)

【中圖分類號】R512.62

【文獻標志碼】A

網絡出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160221.2008.010.html

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