熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的療效與安全性系統評價

李 佳，歐 敏，許 珊，孫 颯，楊崢維

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熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的療效與安全性系統評價

李 佳，歐 敏，許 珊，孫 颯，楊崢維

［摘要］目的 系統評價熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的療效與安全性。方法 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國學術期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫，搜索熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的隨機對照試驗，由2位研究者根據納入排除標準獨立進行文獻篩選和資料提取。采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行質量評價和Meta分析，并采用“推薦分級的評價、制定與評估”系統對證據質量和等級推薦進行分級。結果 共納入9個隨機雙盲對照試驗，均為在常規治療基礎上加用熱毒寧注射液治療嬰幼兒毛細支氣管炎。治療組與對照組相比總有效率差異有統計學意義（風險率為1.19，95%置信區間1.06～1.35，P＜0.05）；治療組與對照組相比，住院時長差異有統計學意義（平均差為-1.61，95%置信區間-2.70～-0.52，P＜0.001）；2組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。經“推薦分級的評價、制定與評估”系統對證據質量評價顯示，總有效率和住院時長2個結局指標的證據強度為低。結論 熱毒寧注射液能有效應用于毛細支氣管炎的治療，且無嚴重不良反應。由于納入的研究普遍質量不高，尚需開展更多大樣本、多中心和高質量的隨機對照試驗來進一步驗證。

［關鍵詞］熱毒寧注射液；毛細支氣管炎；系統評價；Meta分析；推薦分級的評價、制定與評估

［作者單位］100048北京，海軍總醫院藥劑科（李 佳，楊崢維），干部呼吸科（歐 敏）；264200山東威海，解放軍第404醫院藥劑科（許珊），呼吸科（孫 颯）

毛細支氣管炎是一種嬰幼兒常見、多發的下呼吸道感染疾病，好發于冬春季節，主要由呼吸道合胞病毒感染引起，也可由腺病毒、流感病毒引起，好發于2歲以下嬰幼兒，尤其3～6個月嬰兒發病率最高［1］。其臨床主要表現為發熱、咳嗽、喘憋、肺部啰音、呼吸困難，嚴重者可并發呼吸衰竭甚至死亡［2］。目前，針對該疾病臨床治療措施主要通過使用支氣管擴張劑及糖皮質激素對癥治療手段以達到緩解癥狀的目的。然而，目前的循證證據顯示以上治療措施與安慰劑相比，并未凸顯明確的臨床治療效果［3-5］，因此仍需尋找安全有效的治療策略。熱毒寧注射液是一種由青蒿、梔子和金銀花3味中藥組成經現代制藥工藝加工制成的純中藥制劑，具有清熱、疏風和解毒的功能。近年來，較多文獻報道了熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的療效，但缺乏系統性的評價和分析［6-8］。因此，作者就近年來熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的有效性和安全性進行系統評價，為臨床應用提供循證依據。

1　資料與方法

1.1文獻來源 計算機檢索Cochrane Library、Pub-Med、Embase、中國學術期刊全文數據庫、維普數據庫、萬方數據庫。中文檢索詞為“熱毒寧”“毛細支氣管炎”“隨機對照”“療效”，英文檢索詞為“reduning injection”“bronchiolitis”“randomized controlled trial”等，如有可能，追溯參考文獻中的相關研究。

1.2方法

1.2.1納入標準 ①研究類型：國內外臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。②研究對象：臨床診斷為毛細支氣管炎的患者，年齡為2歲以內的嬰幼兒。③干預措施：治療組為熱毒寧注射液，對照組為安慰劑或其他陽性藥物。④結局指標：療效指標采用總有效率、住院時長；安全性評價指標為不良反應發生率。

1.2.2排除標準 非隨機（假隨機）的臨床試驗，患者年齡＞2歲的臨床研究。

1.2.3篩選和資料提取 由2位研究者按照納入排除標準獨立篩選文獻，首先通過閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的獲取全文，通過閱讀全文判斷是否符合納入標準。對符合納入標準的RCT，用“標準提取表”提取信息，包括：①一般資料，題目、作者、發表時間和文獻來源；②研究特征，干預措施、隨機方法、是否分配隱藏、盲法、失訪一些情況；③結局指標，有效性評價指標（治愈、有效）和安全性指標（不良反應發生率）。如2位研究者發生分歧，通過討論或由第3位經驗人士協助裁定。如文獻資料不全，通過與研究者郵件或電話聯系獲取相關信息，如研究者確實無法提供相關必要信息，則文獻舍棄。

1.2.4方法學評價 按照Cochrane系統評價手冊5.1.0版中RCT的方法學風險偏倚評估標準對符合納入標準的RCT進行質量評價，評價結果分為低風險、高風險或不清楚［9］。評價內容包括：①隨機方法是否正確；②是否分配隱藏；③是否盲法；④數據完整性，有無失訪或退出；⑤有無發表偏倚。5項全部符合，則該文獻總體判定為低風險偏倚；如任何1項為高風險項，則該文獻總體判定為高風險；其他情況為中等風險。方法學評價同樣由2名研究者獨立進行，如遇分歧通過討論或由第3位經驗人士協助裁定。

1.3統計學處理 采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.3軟件對納入研究進行分析。首先對納入文獻進行異質性檢驗，如I2≤50%，P＞0.05，則說明各項研究間異質性較小，選擇固定效應模型分析；如I2＞50%，P＜0.05，則采用隨機效應模型分析。二分類變量資料采用風險率（risk ratio，RR），各效應量采用95%置信區間（confidence interval，CI）表示。如各研究間存在明顯異質性，則采取亞組分析或敏感性分析。

1.4結局指標質量評價 采用“推薦分級的評價、制定與評估（grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）”系統對結局指標的證據強度進行評價，依據GRADE手冊中的標準［10］，從風險偏倚、不一致性、不精確性、間接性和發表偏倚幾方面對結局指標的質量進行評價，分為高、中、低和極低4個等級。

2　結果

2.1納入文獻 通過檢索，共檢索出113篇文獻，其中Cochrane Library 1篇、PubMed 4篇、Embase 6篇、中國學術期刊全文數據庫35篇、維普數據庫29篇、萬方數據庫38篇；通過排除重復文獻54篇，剩余59篇；再通過閱讀題目和摘要，排除25篇，剩余34篇可能符合納入標準。通過查看全文，最終納入9篇文獻（9個RCT）。各納入文獻情況見表1，文獻篩選流程見圖1。

表1　納入文獻基本信息

圖1　文獻篩選流程

2.2方法學質量評價 評價共納入9篇RCT［6-8，11-16］，所有文獻均基線可比且均提到了隨機分配，其中1篇描述采用隨機數字表，其余8篇未提及隨機分配方法。所有文獻也均未提及是否分配隱藏，未報道是否失訪。文獻質量評價結果見圖2。

2.3熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的療效

2.3.1總有效率 共有8個RCT報道了熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的總有效率，共納入742例。Meta分析結果顯示熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的總有效率優于對照組，差異有統計學意義（RR= 1.19，95%CI 1.06～1.35，P＜0.05，圖3）。

圖2　風險偏倚評估匯總

圖3　熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的總有效率Meta分析森林圖

2.3.2住院時長 共有6個RCT［6-8，11-12，15］報道了熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的住院時長，共納入573例。Meta分析結果顯示熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的住院時長短于對照組，差異有統計學意義［平均差為-1. 61，95%CI（-2.70～-0.52），P＜0.001］。見圖4。

2.4熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的安全性共有2個RCT［8，11］對治療過程中的不良反應進行了報道，常見為腹瀉、嘔吐、皮疹等。Meta分析結果顯示治療組和對照組的不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05，圖5）。

2.5質量證據強度 系統評價選擇總有效率和住院時長為評價指標，采用GRADE系統進行結局指標質量證據強度評價。因大部分納入RCT的方法學中對隨機方法、是否分配隱藏、是否失訪等均未報道，因此采取降1級處理。此外，雖納入的各個研究間基線可比，但Meta分析結果顯示異質性較高，因此采取降1級處理。結果顯示本研究選取的2個結局指標的質量證據強度均為低（圖6）。

圖4　熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的住院時長Meta分析森林圖

圖5　熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎不良反應發生率

圖6　結局指標的證據質量及推薦等級總結

3　討論

3.1療效評價 本研究評價了熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的療效。從分析結果來看，在納入的RCT中，有7個RCT選擇利巴韋林為對照藥。與利巴韋林相比，熱毒寧注射液能有效提高毛細支氣管炎患者的總有效率、縮短住院時長，差異有統計學意義（P＜0.01）；有1個RCT選擇炎琥寧為對照藥，結果顯示熱毒寧注射液略優于炎琥寧；有1個RCT選擇痰熱清為對照藥，結果顯示兩者療效相當。總體療效結果證明治療組優于對照組，說明熱毒寧注射液用于嬰幼兒毛細支氣管炎治療有一定的臨床實用價值。

3.2安全性評價 中藥注射劑在我國應用廣泛，然而近年來越來越多的中藥注射劑出現嚴重的不良反應事件［17-18］，使得中藥注射劑的安全性成為業界討論和爭議的熱點［19］。關于熱毒寧注射液臨床使用發生不良反應也有相關報道［20-21］。因此，本研究也對熱毒寧注射液治療毛細支氣管炎的安全性進行了評價。在納入的9篇文獻中，大部分文獻均描述為無明顯不良反應發生，僅有2篇文獻詳細報道了治療過程中出現的不良反應；匯總分析結果顯示熱毒寧注射液與對照組不良反應發生率均較低且無嚴重不良反應，2組間差異無統計學意義（P＞0.05）。涉及的不良反應主要有嘔吐、腹瀉和皮疹，與說明書中提示的已知不良反應一致。

3.3研究局限性 本研究納入9個RCT，但在方法學上，納入的研究普遍存在質量不高的情況，主要表現在對于隨機方法報道不詳，只有1個RCT提及采用隨機數字法進行隨機分組。沒有任何一個研究提及是否隱藏分組。這些因素的存在使得納入的RCT可能存在一定偏倚。此外，雖各研究間基線可比，但Meta分析結果顯示異質性較高，這也是導致GRADE評價結局指標證據強度為低的主要原因。

3.4臨床應用 基于當前已有的證據，熱毒寧注射液輔助治療毛細支氣管炎療效較好，能提高總有效率，并顯著縮短住院時長，不良反應發生率較低。但本研究納入的研究質量普遍不高且異質性較大，因此證據強度為低。鑒于此，需要更多大樣本、多中心和高質量的RCT進一步驗證，為臨床應用提供更多可靠的循證證據。

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Efficacy and safety of Reduning injection for the treatment of bronchiolitis：a systematic review

LI Jia1，OU Min2，XU Shan3，SUN Sa4，YANG Zhengwei1
（1. Department of Pharmacy，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；2. Department of Respiration of Cadres，Navy General Hospital，Beijing 100048，China；3. Department of Pharmacy，the 404 Hospital of PLA，Weihai Shandong 264200，China；4. Department of Respiratory，the 404 Hospital of PLA，Weihai Shandong 264200，China）

［Abstract］Objective To review the efficacy and safety of Reduning injection for treatment of bronchiofitis. Methods Randomized controlled trials（RCTs）of Reduning injection in the treatment of bronchiolitis in infants were searched in Cochrane Library，Pubmed，Embase，CNKI，VIP and WANFANG databases to Aug 2015. The quality of included RCTs was evaluated and the data were extracted by two independent researchers. Meta-analysis were performed with RevMan 5. 3 software and the GRADE system was applied to rate the quality of evidence. Results Nine RCTs were included in this study，according to the meta analysis results，the effective rate in Reduning group was better than the control group（RR=1. 19，95%CI 1. 06—1. 35，P＜0. 05）；the length of hospital stay was obviously shorter than the control group（MD = -1. 61，95%CI -2. 70—-0. 52，P＜0. 001）. Two studies described the adverse drug effects，and results showed there was no significant difference between the Reduning and control group（P＞0. 05）. The quality of evidence on effective rate and length of hospital stay were both assessed as low. Conclusion Reduning injection can improve the symptoms of bronchiolits and reduce the length of hospital stay with low frequency of adverse drug effects. Due to the low quality of evidence，more reasonable design，large multicentre，randomized controlled trials were needed to further confirm this conclusion.

［Key words］Reduning injection；Bronchiolitis；Systematic review；Meta-analysis；Grading of recommendations assessment，development and evaluation（GRADE）

［中圖分類號］R725. 6

［文獻標志碼］A

［文章編號］2095-3097（2016）02-0106-06

doi：10. 3969/ j. issn. 2095-3097. 2016. 02. 011

［基金項目］軍隊保健專項科研課題（12BGZ19）

［通訊作者］歐 敏，E-mail：oumin1999@aliyun.com

收稿日期：（2015-09-13 本文編輯：馮 博）