CYP3A4*1G基因多態性對下腹部手術患者舒芬太尼鎮痛效果的影響

李力，林崢，徐建偉，錢小偉，李軍

（1.溫州醫科大學定理臨床學院 溫州市中心醫院　麻醉科，浙江　溫州　325000；2.溫州醫科大學附屬第二醫院　麻醉科，浙江　溫州　325027）

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CYP3A4*1G基因多態性對下腹部手術患者舒芬太尼鎮痛效果的影響

李力1，林崢1，徐建偉1，錢小偉2，李軍2

（1.溫州醫科大學定理臨床學院 溫州市中心醫院麻醉科，浙江溫州325000；2.溫州醫科大學附屬第二醫院麻醉科，浙江溫州325027）

［摘 要］目的：探討CYP3A4*1G基因多態性對下腹部手術患者舒芬太尼鎮痛效果的影響。方法：選取擇期全身麻醉下行下腹部手術的患者120例，年齡20～65歲，ASA I級或II級，接受術后患者自控鎮痛（PCA）。采用焦磷酸測序法檢測CYP3A4*1G基因多態性，根據基因型將患者分成野生型純合子（*1/*1）組、突變型雜合子（*1/*1G）組和突變型純合子（*1G/*1G）組。于麻醉誘導前（T0）、氣管插管后1 min（T1）、切皮時（T2）、拔氣管導管時（T3）和拔管5 min后（T4）各時間點抽取非靜脈輸液側肘靜脈血，測定血漿皮質醇（Cor）和血管緊張素II（Ang-II）值，并監測患者平均動脈壓（MAP）、心率（HR）。記錄患者靜脈PCA（PCIA）24 h內舒芬太尼的消耗量和藥物不良反應（術后惡心、嘔吐、呼吸抑制）。結果：①*1G/*1G組T1、T2和T3時的MAP、HR、Cor，Ang-II均低于*1/*1組和*1/*1G組（P＜0.05）；②3組患者術后VAS的比較差異無統計學意義（P＞0.05），而達到相同的鎮痛效果*1G/*1G組患者消耗的PCIA舒芬太尼量為（49.8±10.2）μg，與*1/*1組（64.6±10.9）μg和*1/*1G組（62.5±12.7）μg相比均減少（P＜0.01），*1/*1G組和*1/*1組該指標差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：CYP3A4*1G基因多態性是引起舒芬太尼藥效學個體差異的遺傳因素之一。

［關鍵詞］CYP3A4*1G；基因多態性；舒芬太尼；鎮痛效果

舒芬太尼脂溶性高、吸收起效迅速、鎮痛效力強，鎮痛強度約為芬太尼的7～10倍，是目前最常用的合成阿片類鎮痛藥之一，但其鎮痛效應存在較為明顯的個體差異，其原因尚不十分明確。舒芬太尼在人體內的代謝是依靠細胞色素P450 CYP3A4酶而完成的，CYP3A4活性存在明顯個體差異，編碼CYP3A4的基因存在多態性［1］；迄今為止，CYP3A4 有40個等位基因及單體型已經確定。不同種族間CYP3A4發生頻率不同，在中國人中已發現的CYP3A4等位基因主要為CYP3A4*3、CYP3A4*4、CYP3A4*5、CYP3A4*6和CYP3A4*18A，但突變頻率較低［2-3］。2004年Fukushima-uesaka等［4］人通過大規模測序方法，發現了CYP3A4*1G是現在CYP3A4 SNP（單核苷酸多態性）中突變頻率較高的一個位點。Du等［5-6］研究發現CYP3A4*1G在中國漢族人群中的發生頻率為22.1%～37%。研究發現，舒芬太尼與芬太尼一致均由CYP3A4*1G酶負責N-脫烷基化［7］。CYP3A4*1G代謝酶活性和表達量差異可能對舒芬太尼的清除速率和效率有重要影響。本研究擬通過觀察CYP3A4*1G多態性對患者舒芬太尼鎮痛效果的影響，以探討引起舒芬太尼藥效學個體差異的遺傳因素，為臨床舒芬太尼個體化用藥提供參考。

1　資料和方法

1.1一般資料 由溫州市中心醫院倫理委員會批準并告知所有患者簽署知情同意書。在患者充分知情同意并接受本研究方案的基礎上，選擇2013年12月至2015年12月在溫州市中心醫院就診，在全身麻醉下擇期行下腹部手術的患者120例（腸道手術68例，婦科腫瘤切除手術52例），其中男56例，女64例，ASAI-II級，年齡20～65歲，平均（46.1±10.6）歲，且所有患者均接受術后自控鎮痛（patientcontrolled analgesia，PCA）。排除心、肺、肝、腎功能及精神狀況異常者，排除吸煙、酗酒及慢性疼痛史，鎮痛藥和精神類藥物使用史者。

1.2CYP3A4*1G基因位點分型 手術前1 d抽取外周靜脈血樣3 mL，加EDTA抗凝，采用酚-氯仿法提取人全血DNA。采用聚合酶鏈反應（PCR），對目的基因進行擴增，取30 μL PCR擴增產物加入3 μL結合了抗生素蛋白鏈菌素的磁珠和37 μL結合緩沖液進行孵育。將磁珠在清洗液中清洗使生物素標記的與未標記生物素的DNA單鏈互相分離，加入測序引物再次孵育冷卻至室溫后，加入適當劑量的反應酶、底物、dNTP等進行反應，由焦磷酸測序儀讀取分析結果，對DNA鏈進行多態性分析。根據基因型將患者分為3組：野生型純合子（CYP3A4*1/*1）、突變型雜合子（CYP3A4*1/*1G）和突變型純合子（CYP3A4* 1G/*1G）。*1/*1組67例，*1/*1G組45例，*1G/*1G 組8例。

1．3麻醉方法 患者均不用術前藥，入室后常規監測心電圖、平均動脈壓（MAP）、心率（HR）和脈搏血氧飽和度（SpO2）。采用標準化的用藥方式進行麻醉誘導：TCI舒芬太尼效應室靶濃度為0.5 ng/mL，異丙酚初始血漿靶濃度為3 μg/mL，根據患者意識情況和腦電雙頻指數（BIS）的變化調整異丙酚靶濃度，待患者意識消失或BIS降至75以下時靜脈注射羅庫溴銨0.6 mg/kg，待BIS降至55以下后進行氣管插管，所有患者氣管插管操作均由同一麻醉醫師實施，且在60 s內完成。調節潮氣量和呼吸頻率維持呼氣未二氧化碳（PETCO2）在4.0～4.6 kPa（1 kPa= 7.5 mmHg）。并通過調整異丙酚靶濃度維持BIS 40～60，間斷靜脈注射羅庫溴銨0.2～0.3 mg/kg維持肌松。手術結束前30 min左右停用舒芬太尼，靜脈注射2 mg鹽酸托烷司瓊預防術后惡心、嘔吐（postoperative nausea and vomiting，PONV），手術結束時停用異丙酚。手術結束時待患者自主呼吸恢復、吞咽反射出現后靜脈注射1 mg新斯的明和0.5 mg阿托品用于拮抗肌肉松弛藥的殘余作用，待患者自主呼吸完全恢復，呼之能應，脫氧觀察5 min SpO2維持在95%以上時，可拔除氣管導管。手術的平均時間為（165±21）min，平均失血量為（497±181）mL。手術結束后的24 h內，所有患者均接受靜脈PCA （PCIA）治療。靜脈緩慢注射舒芬太尼0.1 μg/kg作為負荷量，之后接鎮痛泵行PCIA。鎮痛泵配方為：舒芬太尼2.0 μg/kg、鹽酸托烷司瓊0.04 mg/kg和0.9%氯化鈉溶液100 mL，背景劑量均為2 mL/h，單次自控量2 mL，鎖定時間為15 min。

1.4觀察指標 于麻醉誘導前（T0）、氣管插管后1 min（T1）、切皮時（T2）、拔氣管導管時（T3）和拔管5 min后（T4）各時間點抽取非靜脈輸液側肘靜脈血，放射免疫法測定血漿皮質醇（Cor）和血管緊張素II（Ang-II）值，并監測患者MAP、HR。記錄患者自控靜脈鎮痛24 h內舒芬太尼的消耗量和藥物不良反應（PONV、呼吸抑制）。記錄全身麻醉患者術畢即刻，術后12、24 h的靜息VAS疼痛評分和 Ramsay鎮靜評分，同時觀察術后24 h PCIA舒芬太尼的消耗量和PONV、呼吸抑制及鎮靜過度等不良反應的發生頻率。

1.5統計學處理方法 采用SPSS19.0統計學軟件分析實驗數據，計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，計數資料比較采用x2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1不同基因型間患者一般情況比較 根據CYP3A4*1G基因多態性位點的檢測結果進行分型，將120例手術患者分為3組：*1/*1組63例，*1/*1G組49例和*1G/*1G組8例。3組患者年齡、體質量指數、性別、手術時間、失血量等一般資料的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2CYP3A4*1G基因型和等位基因頻率比較 患者CYP3A4*1G等位基因頻率基因分型根據酶切產物電泳結果進行。120例患者中，63例CYP3A4*1/*1，49 例CYP3A4*1/*1G，8例CYP3A4*1G/*1G，CYP3A4*1G，等位基因頻率為27.1%。野生型純合子、突變型雜合子和突變型純合子CYP3A4*1G等位基因分布符合Hardy-weinberg平衡（P＞0.05），表明本研究人群CYP3A4*1G基因型分布己達到遺傳平衡，具有群體代表性。見表2。

表1　不同基因型間患者一般情況比較（±s）

表1　不同基因型間患者一般情況比較（±s）

項目　*1/*1（n=63）　*1/*1G（n=49）　*1G/*1G（n=8）　合計（n=120）年齡（歲）　47.2± 10.8　44.7± 10.5　46.0±　8.2　46.1± 10.6體質量（kg）　60.3±　9.5　58.6±　8.3　56.9±　9.2　59.4±　8.9身高（cm）　163.6±　7.1　161.6±　6.4　164.3±　7.8　162.9±　6.9 BMI（kg/m2）　22.4±　2.8　22.2±　2.1　21.6±　2.6　22.3±　2.5手術時間（min）　165.0± 19.0　167.0± 24.0　159.0± 21.0　165.0± 21.0失血量（mL）　503.0±185.0　490.0±180.0　495.0±176.0　497.0±181.0男（例）　30　23　3　56女（例）　33　26　5　64

表2　CYP3A4*1G基因型和等位基因頻率

2.33組患者各時間點MAP、HR、Cor和Ang-II指標的比較 在T0和T4時點，*1G/*1G組的MAP、HR、 Cor、Ang-II與*1/*1組和*1/*1G組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；*1G/*1G組T1、T2和T3時間點的MAP、HR、Cor、Ang-II均低于*1/*1組和*1/*1G組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3　3組患者各時點MAP、HR、Cor和Ang-II指標的比較（±s）

表3　3組患者各時點MAP、HR、Cor和Ang-II指標的比較（±s）

基因型　指標　T0　T1　T2　T3　T4 *1/*1　MAP（mmHg）　83±10　97±14　116±15　96±16　86±11 HR（次/min）　69±10　71±11　73±12　75±13　70±12 Cor（nmol/L）　189±48　338±39　387±43　418±76　282±42 Ang-II（ng/L）　37±15　42±17　47±18　56±16　49±15 *1/*1G　MAP（mmHg）　86± 8　93±17　111±13　99±15　91±12 HR（次/min）　73±10　82±11　85±13　86±12　81± 8 Cor（nmol/L）　201±29　312±35　365±46　382±39　248±47 Ang-II（ng/L）　31± 7　45±12　46±14　53±17　48±15 *1G/*1G　MAP（mmHg）　81± 7　92±10　98± 9　90±11　84±10 HR（次/min）　76±10　78±12　82±13　83±11　80± 9 Cor（nmol/L）　211±37　256±48　295±51　336±62　251±43 Ang-II（ng/L）　36±13　39±15　41±16　45±17　44±17

2.4CYP3A4*1G基因多態性與術后VAS評分及術后PCIA舒芬太尼消耗量間的相關性分析 *1/*1、*1/*1G、*1G/*1G 3組患者術后即刻及術后24 h平均VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）；術后第1 個24 h舒芬太尼消耗量采用以方差分析體質量、年齡和術中舒芬太尼用量作為協變量等因素，3組患者間差異有統計學意義（P＜0.05），*1G/*1G組低于*1/*1G組和*1/*1組（P＜0.01），*1/*1G組和*1/*1組，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4　CYP3A4*1G基因多態性與術后VAS評分及術后PCIA舒芬太尼消耗量間的相關性

2.5不良反應 同時記錄術后24 h內PCIA使用過程中藥物的不良反應。其中31例（占25.8%）患者出現PONV，包括*1/*1組19例（占30.2%），*1/*1G組11例（占22.4%）和*1G/*1G組2例（占25%），僅有1例（占0.833%）*1/*1組患者出現了呼吸抑制。此外1例（占0.833%）*1/*1G組患者出現了輕度的瘙癢癥狀。各基因型組術后藥物不良反應發生頻率差異無統計學意義 （P＞0.05）。所有的患者均未出現鎮靜過度的情況。

3　討論

應激反應是機體受到強烈刺激而發生的以下丘腦-垂體-腎上腺皮質和交感神經興奮增強為主要特征的一種非特異性防御反應［8］。全麻誘導、氣管插管及手術刺激均可引起機體產生劇烈的應激反應，表現為交感神經興奮、兒茶酚胺和血糖水平升高和高循環動力學反應。無論是手術刺激強度改變，還是麻醉藥濃度增減，均可改變術中應激反應的程度［9］。除了血流動力學發生變化外，血漿Cor作為創傷應激反應中唯一的抑制性反饋調節因子，是反映機體應激反應的一個較為敏感的指標，機體不良因素的刺激均可以引起腎上腺皮質激素的分泌［10］。Ang-II作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）中創傷應激反應中調節因子，其血漿濃度可發生顯著改變，因此可作為機體應激反應的指標［11］。在應激反應中，除垂體-腎上腺皮質系統，交感-腎上腺髓質系統參加外，RAAS也參加了反應。麻醉與手術操作的不良刺激常會導致心率增快和血壓升高，各重要臟器的功能處于強烈的應激狀態［12］。舒芬太尼可通過抑制垂體分泌促腎上腺皮質激素及β內啡肽，或作用于應激激素前體來抑制機體應激反應。從表3中可看出*1G/*1G組T1、T2和T3時的Cor和Ang-II明顯低于*1/*1組和*1/*1G組，表現出較低的應激反應水平，提示*1G/*1G組血漿舒芬太尼濃度較高，對機體的應激反應抑制較強，同時血流動力學參數的變化也符合這一現象。表4發現CYP3A4*1G/*1G術后24 h舒芬太尼消耗量明顯低于CYP3A4*1/*1G組和CYP3A4*1/*1組，以上均說明CYP3A4*1G/*1G組酶活性明顯低于CYP3A4*1/*1G組和CYP3A4*1/*1組。由此推測，由于該基因突變引起表達改變，造成體內CYP3A4酶活性降低，舒芬太尼CYP3A4*1G突變型個體鎮痛效應產生這種差異，舒芬太尼代謝減少，從而表現為療效增強，術后鎮痛劑需要量減少。

CYP3A4酶參與多種阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼等的代謝。有研究表明中國人群中發生頻率較高的位點CYP3A4*1G可能是一個具有功能意義的突變，CYP3A4*1G多態性導致術后鎮痛效應的改變是因為其影響芬太尼等阿片類藥物的酶解代謝。CYP可分為多個家族，CYP3A4是肝臟中含量最多的CYP，約占成人肝臟中CYP總量的25%。CYP3A4在肝臟中的含量及其酶活性存在明顯的個體差異［13］，肝微粒體中個體差異可達40倍。Zhu等［14］對健康志愿者采用咪達唑侖作為CYP3A4的探針藥物，發現CYP3A4活性的個體差異可達13倍。造成這種差異的原因可能是多方面的，如遺傳和環境等方面的因素，但基因多態性是造成藥代動力學個體差異的主要原因。

本研究結果表明，在相同鎮痛程度下，患者術后對舒芬太尼的需要量表現出較大個體差異，CYP3A4*1G基因多態性是引起舒芬太尼藥效學個體差異的遺傳因素之一。遺傳因素可能通過改變代謝酶的表達和活性、受體活性等機制來影響藥物的藥代動力學和藥效學［15］。本研究推測可能是由于CYP3A4*1G 的2個等位基因堿基突變，造成CYP3A4酶活性降低，舒芬太尼代謝減少，從而表現為鎮痛效應的增強。Zhang等［16］和張衛等［17］研究表明CYP3A4*1G是一個具有功能意義的突變，CYP3A4*1G突變純合子相較于野生型純合子、突變型雜合子，芬太尼鎮痛效應有所增強。CYP3A4*1G突變純合子型酶活性和術后24 h芬太尼消耗量均顯著降低，推測原因是CYP3A4*1G突變引起CYP3A4*1G酶活性改變，進而引起芬太尼藥動學改變所致［18-21］，支持本研究結果。

綜上所述，CYP3A4*1G基因多態性是引起舒芬太尼藥效學個體差異的遺傳因素之一。通過對患者肝臟微粒體中代謝酶CYP3A4*1G基因多態性位點進行基因分型，或能從一定程度上預知患者舒芬太尼藥物代謝的速率，從而根據患者對舒芬太尼藥物代謝的特點，給予與患者藥物代謝速率相對應的舒芬太尼劑量，從而達到有效的緩解患者的疼痛而又不增加舒芬太尼的藥物不良反應，更加安全有效地治療疼痛。

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（本文編輯：吳彬）

Effects of CYP3A4*1G genetic polymorphism on analgesia with sufentanil in lower abdominal surgery

LI Li1， LIN Zheng1， XU Jianwei1， QIAN Xiaowei2， LI Jun2. 1.Department of Anesthesiology， Dingli Clinical College of Wenzhou Medical University， Wenzhou， 325000； 2.Department of Anesthesiology， the Second Affi liated Hospital of Wenzhou Medical University， Central Hospital of Wenzhou， Wenzhou， 325027

Abstract：Objective： To investigate the effects of CYP3A4*1G genetic polymorphism on analgesia with sufentanil in lower abdominal surgery. Methods： One hundred and twenty patients with ASA I or II， aged 20-65 years who underwent elective lower abdominal surgery under general anesthesia were recruited into this study. Patient-controlled analgesia （PCA） treatment was given after operation. Genotyping of CYP3A4*1G was carried out by pyrosequencing. The patients were assigned into 3 groups according to their genotypes︰ group I wild homozygote， group II mutation heterozygote and group III mutation homozygote. MAP and HR were monitored before induction of general anesthesia （T0）， after intubation 1 min （T1）， at skin incision （T2） and extubation （T3）， and at 5 min after extubation （T4）. Plasma cortisol （Cor） and angiotension II （Ang-II） were measured as well. PCA sufentanil consumption and adverse effects were recorded during the fi rst 24 h after surgery. Results：①MAP， HR， Cor and Ang-II at T1， T2 and T3 were lower in group I than those in group II and III （P＜0.05）. ②No signifi cant differences in the scores of VAS were noted between the three groups （P＞0.05）. While similar degrees of pain control was achieved， patients in the *1G/*1G group （49.8±10.2） μg consumed significantly less sufentanil than that in either the wild-type group （64.6±10.9） μg or the *1/*1G group （62.5±12.7） μg （P＜0.01）. But there was no signifi cant difference in this index between group II and III （P＞0.05）. Conclusion：CYP3A4*1G genetic polymorphism is one of the factors contributing to the individual variation in patient’s response to analgesia with sufentanil.

Key words：CYP3A4*1G； gene polymorphism； sufentanil； analgesic effect

［中圖分類號］R614.2

［文獻標志碼］A

DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2016.04.006

收稿日期：2015-11-16

基金項目：溫州市科技局科研基金資助項目（Y20140115）。

作者簡介：李力（1979-），男，湖北丹江口人，主治醫師。

通信作者：李軍，主任醫師，Email：lijun0068@163.com。