卡巴拉汀與多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效分析

張莉峰

(鄭州人民醫院神經內科六病區，河南鄭州 450012)

?

卡巴拉汀與多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效分析

張莉峰

(鄭州人民醫院神經內科六病區，河南鄭州 450012)

[摘要]目的探討卡巴拉汀與多奈哌齊治療阿爾茨海默病(AD)的的療效及安全性。方法將76例AD患者分為兩組：卡巴拉汀組(38例)在常規治療的基礎上給予卡巴拉汀膠囊，多奈哌齊組(38例)在常規治療的基礎上給予多奈哌齊片，兩組患者均連續治療6個月。觀察兩組患者治療前、后簡易智能狀態量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)及蒙特利爾認知功能測量表(MoCA)評分，并監測藥物的不良反應。結果治療6個月后，兩組患者的MMSE、ADL、MoCA評分比治療前均明顯改善(卡巴拉汀組：t=5.870 9、14.145 0、6.425 6，P<0.01；多奈哌齊組：t=3.245 4、12.297 1、3.551 7，P<0.01)；與多奈哌齊組比較，卡巴拉汀組患者的MMSE、ADL、MoCA評分改善更明顯(t=2.232 2、2.407 3、2.421 9，P<0.05)；卡巴拉汀組患者藥物不良反應發生率高于多奈哌齊組(χ2=4.5470，P<0.05)，但兩組患者的不良反應均輕微。結論卡巴拉汀改善AD認知功能較多奈哌齊好，但多奈哌齊的不良反應較卡巴拉汀少。

[關鍵詞]卡巴拉??；多奈哌齊；阿爾茨海默??；認知功能

阿爾茨海默病(alzheimer disease，AD)亦稱老年性癡呆，是一種以中樞神經系統(以大腦皮層顳葉和額葉萎縮為著)的退行性變性為特征的老年疾病，起病隱襲，臨床表現為緩慢漸進性的記憶功能障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙，并有各種精神行為異常，病程可長達數年至數十年。隨著全球人口的老齡化趨勢，AD的發病率日益升高，現已成為老年人常見病、多發病[1]。它不僅危害老年人身心健康和生活質量，還給家庭和社會帶來沉重的負擔。目前AD 病因未完全闡明，治療主要是對癥用藥[2]。中國常用的藥物是膽堿酯酶抑制劑，臨床已有報道，較多應用的多奈哌齊、卡巴拉汀均能改善AD癥狀[3-6]，但關于二者的對比研究較少。本文對AD患者分別應用卡巴拉汀與多奈哌齊治療，并進行了對比觀察，旨在為臨床選擇藥物提供循證學依據。

1資料與方法

1.1一般資料2012年3月至2013年12月在本院神經內科門診及病房選取AD患者76例，均符合美國《精神疾病診斷和統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)AD診斷標準[7-9]，并滿足下列入選標準。(1)年齡65～85歲。(2)病史6個月至3 年。(3)頭顱CT/MRI檢查顯示腦萎縮，無其他腦器質性病變。(4)簡易智能狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)評分為10～25分(輕中度癡呆)，根據不同文化水平劃界，文盲：≤17分，小學：≤20分，中學或以上：≤25分；日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)<50分；蒙特利爾認知功能測量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評分10～25分。(5)患者及其家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)血管性癡呆、顱內腫瘤、精神病、癲癇、嚴重心肝腎功能不全、甲狀腺功能減退、葉酸和維生素B12缺乏及全身代謝性疾病所致的癡呆；(2)聽力、視力及言語功能異常，不能完成測試；(3)有實驗用藥禁忌證(如支氣管哮喘、阻塞性肺病、消化性潰瘍、病竇綜合征或伴嚴重竇性心動過緩)或對實驗用藥過敏者；(4)不能按照醫囑服藥或中途退出者。對符合入選標準的76例患者按照簡單隨機化數字表分成兩組，每組38例。卡巴拉汀組：男22例，女16例；年齡66～85歲，平均(81.62±4.45)歲；教育年限(6.82±0.74)年；其中并發高血壓14例，糖尿病8例。多奈哌齊組：男24例，女14例；年齡65～84歲，平均(80.83±3.91)歲；教育年限(6.76±0.87)年；其中并發高血壓16例，糖尿病7例。兩組患者的性別、年齡、教育年限、伴發疾病等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1　兩組患者服藥前、后MMSE、ADL、MoCA評分比較，分)

1.2方法

1.2.1藥物治療(1)共同治療：兩組患者均給予尼莫地平片每次40 mg，每天3次，口服；吡拉西坦片每次800 mg，每天3次，口服。(2)卡巴拉汀組：加用重酒石酸卡巴拉汀膠囊(艾斯能，Novartis Farmaceutica S.A.國藥準字H20130080)，起始劑量為1.50 mg，每天2次，與早、晚餐同服。如患者服用4周以后耐受良好，可將劑量增至3.00 mg，每天2次；當患者繼續服用4周后對3.00 mg劑量耐受良好，可逐漸增加劑量至4.50 mg，直至6.00 mg，每天2次。倘若治療中出現不良反應(如惡心、嘔吐、腹痛或食欲減退等)或體質量下降，應將每天劑量減至患者能夠耐受的劑量為止。獲得最佳療效的患者應維持其最高的、且耐受良好的劑量。腎或肝功能減退患者服藥不必調整劑量。(3)多奈哌齊組：加用鹽酸多奈哌齊片(安理申，每片5.00 mg，衛材中國藥業有限公司，國藥準字H20050978)，起始劑量5.00 mg/d，每天1次，晚上睡前口服。如患者服用4周以后耐受良好，可將劑量增至最大劑量10.00 mg/d。兩組患者均連續治療6個月。觀察期間不聯合應用任何抗癡呆藥、促智藥及對大腦功能代謝有影響的藥物。

1.2.2療效指標及評價方法在服藥前篩查時及服藥6個月后由神經內科的同一專業醫師測評。(1)MMSE評分：評價認知功能及癡呆的嚴重程度，包括時間、地點、定向力、計算力、記憶力、語言能力、視空間和運用能力等，有19項30題，評分范圍0～30分，分數越高認知受損越輕。(2)ADL評分：評定生活自理能力，采用Barthel指數(BI)評分量表評定，主要包括生活料理、生活工具使用等。0～20分為極嚴重功能障礙，>20～45分為嚴重功能障礙，>45～70分為中度功能障礙，>70～95分為輕度功能障礙，>95～100分為自理。(3)MoCA評分：評定不同的認知領域，包括注意與集中，執行功能，記憶，語言，視結構技能，抽象思維，計算和定向力，本量表總分30分，≥26分屬于正常。如果受教育年限小于或等于12年則加1分。在整個評定中不給予患者對或錯的提示，并避免旁邊家屬和陪人的干擾。做完MMSE后間隔1 h可查MoCA，但如果先查完MoCA，需待第2天才能查MMSE。(4)安全性評價：治療前后分別檢測肝、腎功能，血糖、血尿常規，血壓、心率及心電圖等，觀察治療期間有無不良反應。

2結果

2.1兩組患者MMSE、ADL、MoCA評分比較治療前兩組患者的MMSE、ADL、MoCA評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后，兩組患者的MMSE、ADL、MoCA評分比治療前均明顯改善(卡巴拉汀組：t=5.870 9、14.145 0、6.425 6，P<0.01；多奈哌齊組：t=3.245 4、12.297 1、3.551 7，P<0.01)，而卡巴拉汀患者的MMSE、ADL、MoCA評分改善更明顯(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者不良反應比較卡巴拉汀組出現惡心、食欲減退5例，嘔吐2例，頭痛1例，激動伴失眠1例，困倦乏力1例，共10例(26.32%)，10例發生不良反應時的劑量為(8.48±0.36)mg/d；多奈哌齊組出現腹瀉伴乏力1例，惡心1例，肌肉痙攣1例，共3例(7.89%)，3例發生不良反應時的劑量為(9.14±0.58)mg/d。卡巴拉汀組患者藥物不良反應發生率高于多奈哌齊組(χ2=4.5470，P<0.05)。兩組患者的不良反應均輕微，均是在增加劑量時出現，將卡巴拉汀和多奈哌齊的劑量分別減至6.00 mg/d 和5.00 mg/d時可自行消失，未影響繼續用藥。兩組患者治療期間生命體征平穩，血尿常規、肝腎功能、心電圖檢查無明顯變化，未發現嚴重不良反應，所有患者均完成治療。

3討論

本文采用了 MMSE、ADL和 MoCA量表作為認知功能的評估標準。MMSE是國際上應用最廣泛最具影響力的認知缺損篩查量表，可以反映個體的總的智力功能；ADL是人群中癡呆篩查的有效工具，可以反映患者日常生活能力及社會活動能力；MoCA協助反映輕度的認知損害。本文結果顯示：(1)治療6個月后，兩組患者的MMSE、ADL、MoCA評分較治療前明顯改善，而卡巴拉汀患者改善更顯著，說明卡巴拉汀療效優于多奈哌齊。(2)卡巴拉汀的藥物不良反應多于多奈哌齊，但二者的不良反應均輕微，減少劑量后可自行消失，未影響繼續用藥。(3)將卡巴拉汀和多奈哌齊的劑量分別減至6.00 mg/d 和5.00 mg/d時，上述不良反應均消失。說明不良反應的發生與應用劑量存在明確的量效關系[10]，掌握合適的劑量可以減少不良反應，建議中國AD患者應用卡巴拉汀和多奈哌齊的劑量分別為6.00 mg/d 和5.00 mg/d。(4)在有效治療劑量下，卡巴拉汀的不良反應主要是胃腸道反應，可能與卡巴拉汀對外周丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase，BuChE)的抑制有關，而外周BuChE主要分布在胃腸道。兩藥的安全性和耐受性均良好，這與國內同行的報道相一致[11-13]，而本文的結果顯示出卡巴拉汀療效優于多奈哌齊，與國內同行的報道的“療效相當”有差異，可能為卡巴拉汀和多奈哌齊所用的劑量或療程差異所致。鑒于本文樣本例數較少，療程有限，有待擴大樣本數量，延長療程進一步研究。

AD的病因及發病機制尚未完全明了，存在多種學說，其中膽堿能損傷學說得到較多公認。AD患者尸檢證明，一些部位如皮質、海馬、基底節的損傷可導致膽堿能傳導通路受損，前腦基底核內膽堿能神經元有70%～80% 變性以致死亡，膽堿乙酰轉移酶活性下降，導致腦區突觸前間隙神經遞質乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)合成、攝取、儲存和釋放減少，這些變化程度與患者認知功能損害程度呈正相關[14]。膽堿能神經遞質ACh是腦組織中廣泛分布重要的調節型神經遞質，是迄今為止發現的與學習、記憶關系最為密切的一種神經遞質，因此增加和穩定腦組織中的ACh水平成為治療AD的重要靶點[15]，這為ACh酶抑制劑治療AD提供了理論基礎。多奈哌齊是第2個經美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準的一種高度選擇性、長效的、可逆的乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)抑制劑，可以選擇性抑制AChE引起的ACh水解而增加受體部位的ACh水平，其抑制酶的活性持效時間長且無外周作用，可增加神經細胞突觸間隙內ACh的水平，在識別功能中發揮重要的作用，提高學習與記憶能力[16]?？ò屠∈堑?個經美國FDA批準的一種高度選擇性AChE和BuChE雙向抑制劑[17]，模擬ACh作為AChE的底物與酶結合后，使酶酯解位點上的氨基甲酸酯部位“變平”，抑制酶活性達10 h[18]。人腦中 AChE有2個亞型：單體G1和球形四迭體G4，AD 患者腦中G1水平占明顯優勢。膽堿能神經原的損失導致AD 患者腦中AChE活性降低，AChE活性升高，二者相互制約共同調節ACh水平?？ò屠缀?、海馬和額、顳、頂葉皮質部位占優勢的AChE亞單位G1抑制作用較強[19]，而多奈哌齊不具有這些特點。因此，就改善AD患者的認知功能而言，卡巴拉汀療效優于多奈哌齊。

綜上所述，卡巴拉汀和多奈哌齊均能改善AD 患者認知功能，二者的不良反應多為輕微的胃腸道反應，發生與應用劑量存在明確的量效關系，掌握適宜的劑量可以保證療效的同時減少不良反應。卡巴拉汀的療效優于多奈哌齊，而多奈哌齊的耐受性好于卡巴拉汀，對于首次用藥的輕度AD 患者可選擇多奈哌齊，若多奈哌齊無效的患者可換用卡巴拉汀治療仍可有效。對于首次應用卡巴拉汀治療已經緩解且治療中出現不能耐受的不良反應的患者，可以減量繼續應用卡巴拉汀或者換用多奈哌齊鞏固治療。

參考文獻

[1]曲萌,肖軍.阿爾茨海默病早期診斷和干預的研究進展[J/CD].中華臨床醫師雜志:電子版,2012,6(2):118-119.

[2]楊策策,王濤,肖世富.阿爾茨海默病免疫治療的臨床研究進展[J].生命科學,2014,26(1):50-56.

[3]潘鋒豐,鐘遠.載脂蛋白E基因型對鹽酸多奈哌齊治療老年輕度認知功能障礙的影響[J].中國老年學雜志,2013,33(15):3610-3612.

[4]梁花敏,范學文.高壓氧聯合鹽酸多奈哌齊干預輕度血管性認知障礙療效觀察[J].寧夏醫科大學學報,2012,34(3):276-277.

[5]張雪紅.乙酰膽堿酶抑制劑類藥物聯合鹽酸美金剛治療老年癡呆臨床療效[J].中國老年學雜志,2013,33(19):4681-4685.

[6]黃海華,李明秋,江皋軒,等.美金剛對卡巴拉汀治療3年后老年癡呆患者的療效及安全性評價[J].中國老年學雜志,2012,32(7):1371-1372.

[7]賈建平,王蔭華,張朝東,等.中國癡呆與認知障礙診治指南(一)：癡呆診斷流程[J].中華醫學雜志,2011,91(9):577-581.

[8]陳曉春.新近推出的阿爾茨海默病診斷標準的臨床實用性[J].中華神經科雜志,2012,45(5):289-291.

[9]田金洲,時晶,張學凱,等.2011年美國阿爾茨海默病最新診斷標準解讀[J/CD].中國醫學前沿雜志:電子版,2011(4):91-100.

[10]賈建平,王蔭華,魏翠柏,等.中國癡呆與認知障礙診治指南(五)：癡呆治療[J].中華醫學雜志,2011,91(14):940-945.

[11]王蔭華,陳清棠,張振馨,等.卡巴拉汀治療阿爾茨海默病患者的臨床研究[J].中華神經科雜志,2001,34(4):210-213.

[12]杜小平,楊期東,李閔,等.卡巴拉汀與多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病患者的比較研究[J].中風與神經疾病雜志,2004,21(1):44-46.

[13]張雪玲.鹽酸多奈哌齊與重酒石酸卡巴拉汀治療阿爾茨海默病的臨床研究[J].中國臨床康復,2004,8(1):151.

[14]歐陵斌,梁長香.阿爾茨海默病的致病因素和臨床用藥研究[J].檢驗醫學與臨床,2011,8(2):251-252.

[15]唐紅梅,白雪.阿爾茨海默病發病機制及治療研究進展[J].新疆醫科大學學報,2010,33(12):1455-1457.

[16]伍衛.多奈哌齊與石杉堿甲治療阿爾茨海默病的對照研究[J].長江大學學報:自科版,2013,10(24):23-24.

[17]張冬梅,張艷.膽堿酯酶抑制劑治療血管性癡呆的臨床評價[J].腦與神經疾病雜志,2013,21(1):75-78.

[18]王緒新,魯磊.卡巴拉汀聯合硫辛酸治療阿爾茨海默病的臨床觀察[J].中國藥房,2013,24(20):1863-1864.

[19]黃海華,李明秋,江皋軒,等.卡巴拉汀治療阿爾茨海默病的遠期療效觀察[J].中華老年心腦血管病雜志,2011,13(4):310-312.

作者簡介：張莉峰(1977-)，副主任醫師，碩士研究生，主要從事神經內科臨床工作。

doi:·經驗交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.04.039

[中圖分類號]R749.1+6

[文獻標識碼]B

[文章編號]1671-8348(2016)04-0542-03

(收稿日期：2015-06-08修回日期：2015-10-16)