米非司酮對(duì)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥的療效及卵巢功能的改善作用

周　艷　嚴(yán)宇仙.浙江省常山縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江常山　3400；.浙江省常山縣人民醫(yī)院中醫(yī)科，浙江常山　3400

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米非司酮對(duì)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥的療效及卵巢功能的改善作用

周艷1嚴(yán)宇仙2
1.浙江省常山縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江常山324200；2.浙江省常山縣人民醫(yī)院中醫(yī)科，浙江常山324200

［摘要］目的探討米非司酮對(duì)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥的療效及卵巢功能的影響。方法將108例復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組采用米非司酮片治療，對(duì)照組采用達(dá)那唑膠囊治療，觀察兩組的臨床治療效果。結(jié)果治療后觀察組患者性交痛、痛經(jīng)改善率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組LH、FSH、E2及T與子宮內(nèi)膜厚度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組停藥后恢復(fù)月經(jīng)時(shí)間低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論米非司酮治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥效果顯著，改善卵巢功能，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

［關(guān)鍵詞］米非司酮；復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥；卵巢功能；達(dá)那唑

復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥［1，2］是指經(jīng)過(guò)手術(shù)或藥物成功治療一段時(shí)間后，子宮內(nèi)膜異位癥的病灶和癥狀重新出現(xiàn)。由于患者心理抗拒再次手術(shù)，因而選擇副作用小、安全性高、療效好的藥物治療成為臨床醫(yī)生面臨的首要問(wèn)題。以達(dá)那唑?yàn)橹鞯募俳^經(jīng)療法在治療子宮內(nèi)膜異位癥方面取得了滿意的效果，但是達(dá)那唑雄激素效應(yīng)和低雌激素反應(yīng)［3］限制了其臨床應(yīng)用。米非司酮是一種抗糖皮質(zhì)和抗孕酮的類固醇，能夠與受體結(jié)合抑制孕酮和卵巢功能，使病灶子宮內(nèi)膜發(fā)生萎縮。雖然國(guó)內(nèi)外有米非司酮單用或聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)報(bào)道，但是其在復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法方面研究較少。本研究對(duì)收治的復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥患者采用低劑量米非司酮治療，觀察患者的療效及卵巢功能，以期為臨床資料提供經(jīng)驗(yàn)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年8月～2014年8月在我院就診的108例復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥患者作為研究對(duì)象，年齡22～47歲，平均（32.9±8.4）歲；病程1～7年，平均（4.5±1.5）年。108例患者中，盆腔子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)62例，卵巢子宮內(nèi)膜異位癥46例；診斷方式：開(kāi)腹手術(shù)73例，腹腔鏡檢查35例；手術(shù)時(shí)按照rAFS分期［4］：Ⅰ期3例，Ⅱ期28例，Ⅲ期41例，Ⅳ期36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①曾腹腔鏡或開(kāi)腹手術(shù)行保守治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者，再次出現(xiàn)性交痛、痛經(jīng)或非經(jīng)期下腹痛等表現(xiàn)，盆腔檢查和B超檢查符合子宮內(nèi)膜異位癥征象；②就診前3個(gè)月未服用子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)治療藥物者；③年齡≥22歲，月經(jīng)規(guī)律正常；④取得患者知情同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期（3個(gè)月內(nèi)）手術(shù)者；②肝、腎功能異常或內(nèi)分泌疾病者；③異常生殖道出血者；④伴有不孕癥患者；將符合標(biāo)準(zhǔn)的108例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組54例和對(duì)照組54例，兩組患者年齡、病程、疾病分期等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1　兩組患者一般資料比較

1.2方法

觀察組給予米非司酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，100 mg/片，批號(hào)：110425，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950197）10 mg/d，于月經(jīng)第1天服用，連續(xù)服用84 d；對(duì)照組給予達(dá)那唑膠囊（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，0.2 g/粒，批號(hào)：100921，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020216）400 mg/d，于月經(jīng)第1天服用，連續(xù)服用84 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1體征、臨床癥狀①體征：分別于治療前后觀察子宮活動(dòng)、盆腔觸痛改善例數(shù)，其中0級(jí)：子宮活動(dòng)正常；1級(jí)：子宮活動(dòng)輕度受限；2級(jí)：子宮活動(dòng)中度受限；3級(jí)：子宮活動(dòng)重度受限；盆腔觸痛消失或明顯減輕認(rèn)為體征改善。②臨床癥狀：記錄治療前后兩組患者性交痛、痛經(jīng)、非經(jīng)期下腹痛癥狀改善的例數(shù)，將患者主觀癥狀分為4級(jí)：0級(jí)：無(wú)疼痛癥狀；1級(jí)：輕度疼痛癥狀；2級(jí)：重度疼痛癥狀；3級(jí)：重度疼痛癥狀。改善率=［（治療前例數(shù)-治療后例數(shù)）/治療前例數(shù)］×100.0%。1.3.2卵巢功能分別于治療前月經(jīng)第10天、治療后3個(gè)月抽取靜脈血5 mL，高速離心分離血清后采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清雌二醇（Estradiol，E2）、促黃體激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、睪酮（T）水平；行腹部B超檢查，記錄兩組患者子宮內(nèi)膜厚度變化情況及兩組患者停藥后月經(jīng)恢復(fù)的時(shí)間。

1.3.3安全性記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)不良反應(yīng)輕重給予相應(yīng)處理。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后體征改變情況

治療后兩組患者子宮活動(dòng)受限、盆腔觸痛改善率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2　兩組患者治療前后體征改變情況

2.2兩組患者治療前后臨床癥狀改變情況

治療后觀察組患者性交痛、痛經(jīng)改善率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間非經(jīng)期下腹痛改善率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

2.3兩組患者治療前后卵巢功能比較

治療前兩組LH、FSH和E2以及T與子宮內(nèi)膜厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組LH、FSH和E2以及T與子宮內(nèi)膜厚度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.331、4.705、11.427、2.711，P＜0.05）；觀察組停藥后（30.5±6.9）d恢復(fù)月經(jīng)，對(duì)照組停藥后（40.4±7.8）d恢復(fù)月經(jīng)，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表3　兩組患者治療前后臨床癥狀改變情況

表4　兩組患者治療前后卵巢功能比較（±s）

表4　兩組患者治療前后卵巢功能比較（±s）

組別　n　LH（mIU/mL）　FSH（mIU/mL）　E2（ng/L）　T（pmol/L）　子宮內(nèi)膜厚度（cm）觀察組　治療前治療后t值P值對(duì)照組　治療前治療后54 54 t值P值16.3±3.6 9.4±1.5 5.025 0.017 17.2±3.1 16.1±2.8 3.635 0.031 5.5±1.1 11.2±2.2 3.174 0.021 5.2±1.2 8.9±2.1 2.752 0.031 101.74±16.49 75.31±9.31 22.826 0.002 98.83±13.47 25.73±5.54 18.417 0.007 2.7±0.8 1.0±0.2 2.736 0.025 2.8±0.7 2.5±0.5 2.011 0.038 0.76±0.21 0.57±0.19 7.016 0.011 0.74±0.23 0.44±0.08 4.234 0.026

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者主要不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、陰道流血、痤瘡、潮熱、ALT異常等，其中觀察組胃腸反應(yīng)、痤瘡發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

3　討論

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見(jiàn)病，雖然手術(shù)等方式能夠取得一定療效，但是常因無(wú)法根治而存在復(fù)發(fā)的可能。調(diào)查顯示［5］子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)5年內(nèi)復(fù)發(fā)率為18%～40%。子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)的病理學(xué)基礎(chǔ)是異位內(nèi)膜細(xì)胞在激素的維持下得以繼續(xù)存活。梁家儀等［6］對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生異位灶的小鼠持續(xù)給予促性腺激素釋放激素42 d，結(jié)果顯示異位灶出現(xiàn)明顯萎縮；然而異位灶的抑制作用在停藥3周后會(huì)自行恢復(fù)。袁高亮等［7］稱異位內(nèi)膜中雌激素受體和孕激素受體均顯著低于在位內(nèi)膜，這可能是異位內(nèi)膜對(duì)激素治療反應(yīng)較差的原因。研究證實(shí)［8］子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)與卵巢周期性變化有關(guān)，而降低患者體內(nèi)激素水平，從而達(dá)到閉經(jīng)效果是治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥的主要措施。米非司酮屬于19-去甲睪酮衍生物，與孕酮具有高親和力；其治療異位內(nèi)膜的作用機(jī)制是與受體結(jié)合阻斷孕酮，從而抑制卵巢功能，誘發(fā)閉經(jīng)，使異位的子宮內(nèi)膜逐漸萎縮［9，10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［9］亦證實(shí)米非司酮能夠降低異位內(nèi)膜雌激素、孕激素受體的數(shù)量，從而達(dá)到使異位內(nèi)膜萎縮的目的［11-13］。

本研究對(duì)復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥分別采用米非司酮和達(dá)那唑治療，米非司酮達(dá)到較好的臨床治療效果。臨床數(shù)據(jù)顯示，兩組患者治療后LH、E2和T以及子宮內(nèi)膜厚度均較治療前有明顯的降低，而FSH均較治療前有明顯的增加，觀察組在改善程度上明顯的優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由此說(shuō)明，非司酮不單純低雌激素造成內(nèi)膜萎縮，可能還存在其他作用。有研究稱［12-14］給予米非司酮后能夠是外周血雌激素水平維持在卵泡早、中期水平。結(jié)合本研究結(jié)論，推測(cè)米非司酮可抑制排卵，降低雌激素水平，但仍有卵泡發(fā)育。本研究亦顯示觀察組子宮內(nèi)膜厚度顯著低于對(duì)照組，提示米非司酮治療后會(huì)使子宮內(nèi)膜厚度變薄，與楊琴［14］報(bào)道結(jié)論一致。當(dāng)機(jī)體缺乏內(nèi)源性孕激素時(shí)，米非司酮能夠與孕激素受體結(jié)合，產(chǎn)生孕激素樣作用，進(jìn)而抑制由雌激素引起的子宮內(nèi)膜增生。此外觀察組停藥后恢復(fù)月經(jīng)天數(shù)明顯少于對(duì)照組，提示米非司酮能夠加速排卵，對(duì)于有妊娠需求的婦女更為有利［15-18］。

孫麗華［19］鏡下檢查異位內(nèi)膜深度，并與臨床癥狀進(jìn)行分析，顯示浸潤(rùn)深度越深，疼痛發(fā)生率越高；當(dāng)浸潤(rùn)深度＞10 mm時(shí)，95%以上患者都會(huì)感覺(jué)到不同程度的疼痛，提示浸潤(rùn)深度是評(píng)價(jià)盆腔疼痛一個(gè)重要指標(biāo)［20-27］。對(duì)于無(wú)生育要求的患者，緩解或消除疼痛是治療的主要目的。本研究證實(shí)觀察組患者性交痛、痛經(jīng)改善率顯著高于對(duì)照組，提示米非司酮能夠顯著緩解復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥患者的臨床癥狀，避免或減少二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。在安全性方面，觀察組胃腸反應(yīng)、痤瘡發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，而其他不良反應(yīng)也未見(jiàn)增加，說(shuō)明長(zhǎng)期服用小劑量米非司酮較為安全，患者更易于接受。

綜上所述，米非司酮治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥臨床癥狀能夠得到有效緩解，且在改善卵巢功能方面更優(yōu)，使用安全性高，值得臨床推廣。當(dāng)然目前對(duì)米非司酮治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥尚缺乏大樣本及長(zhǎng)期隨訪研究，這將是我們接下來(lái)要深入研究的內(nèi)容。

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Curative effects of mifepristone on recurrent endometriosis and its improving effects on ovarian functions

ZHOU Yan1YAN Yuxian2
1.Department of Gynecology & Obstetrics，Changshan County People's Hospital in Zhejiang Province，Changshan 324200，China；2.Department of TCM，Changshan County People's Hospital in Zhejiang Province，Changshan 324200，China

［Abstract］Objective To explore the curative effects of mifepristone on recurrent endometriosis and its effects on ovarian functions. Methods A total of 108 patients with recurrent endometriosis were randomly assigned to the observation group and the control group. The observation group was given the treatment of mifepristone，and the control group was given danazol capsule. The clinical curative effects were observed between the two groups. Results The improvement rate of dyspareunia and dysmenorrhea in the observation group after the treatment was significantly higher than that in the control group（P＜0.05）；the differences of LH，F(xiàn)SH，E2，T and thickness of endometrium compared between the two groups after the treatment were statistically significant（P＜0.05）；the time of resuming menstruation in the observation group after withdrawal of drugs was shorter than that in the control group（P＜0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was significantly lower than that in the control group，the difference was statistically significant （P＜0.05）. Conclusion Mifepristone in the treatment of recurrent endometriosis has significant effects，and is able to improve ovarian functions with few adverse reactions，which is worthy of clinical promotion.

［Key words］Mifepristone；Recurrent endometriosis；Ovarian functions；Danazol

［中圖分類號(hào)］R711.71

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］B

［文章編號(hào)］1673-9701（2016）10-0053-04

［基金項(xiàng)目］浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金項(xiàng)目（A類）（2014Z A121）

收稿日期：（2015-04-23）