黃連解毒湯為主的方劑預防多發性骨髓瘤化療合并感染性發熱的臨床觀察

李凱麗，劉聲財，何　莉，劉尚勤

(武漢大學中南醫院，湖北 武漢 430071)

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臨床研究

黃連解毒湯為主的方劑預防多發性骨髓瘤化療合并感染性發熱的臨床觀察

李凱麗，劉聲財，何莉，劉尚勤

(武漢大學中南醫院，湖北 武漢 430071)

[摘要]目的評價黃連解毒湯為主的方劑對多發性骨髓瘤患者化療合并感染性發熱的預防作用。方法回顧性分析111例初治多發性骨髓瘤患者資料，根據治療期間是否服用黃連解毒湯將患者分為2組，接受黃連解毒湯治療(治療組)54例和未接受黃連解毒湯治療(對照組)57例，總結分析患者住院期間的各項檢查及體征。結果治療組發熱8例(15%)，治療過程中CRP的最高值中位數為7.10 mg/L(1.90～38.10 mg/L)，PCT最高值中位數為0.06 ng/L(0.05～2.00 ng/mL)；對照組發熱20例(35%)，治療過程中CRP的最高值中位數為16.10 mg/L(3.50～84.80 mg/mL)，PCT最高值中位數為0.13 ng/mL(0.05～10.1 ng/mL)。治療組發熱率和PCT、CRP水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。結論黃連解毒湯可以明顯降低多發性骨髓瘤患者化療合并感染性發熱的發生率，降低治療過程中血清CRP和PCT的濃度。

[關鍵詞]黃連解毒湯；多發性骨髓瘤；感染性發熱；C反應蛋白；降鈣素原

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是血液系統惡性腫瘤，治療方法仍然以化療為主，化療患者常合并粒細胞減少或粒細胞缺乏，容易并發感染，一旦在治療過程中發生嚴重感染，則會中止化療，進行抗感染治療。這樣不僅延誤病情，而且加重患者經濟負擔。盡管醫護人員多方注意，患者仍然不可避免地會發生感染。隨著抗生素的廣泛應用，細菌耐藥的問題日益加重，無疑會增加抗感染治療的難度。因此，尋找一個可以預防化療患者感染的方法迫在眉睫。從傳統中藥方劑中尋找突破口是目前研究的趨勢。黃連解毒湯出自《外臺秘要》，為清熱解毒的方劑，具有抗多發性骨髓瘤的作用，臨床應用的過程中發現服用黃連解毒湯的患者不容易并發感染。因此，本研究搜集了我院2013年1月—2015年10月的初治多發性骨髓瘤患者資料，觀察使用黃連解毒湯的預防發熱、感染的效果，對其臨床療效進行評價。現報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料搜集我院血液科上述時期住院患者中首次接受化療的多發性骨髓瘤患者111例，符合多發性骨髓瘤診斷標準[1]，患者均為初次確診。排除標準：①入院時已有感染伴發熱的患者；②嚴重肝腎功能不全的患者；③既往口服中藥有嚴重胃腸道反應者；④既往有慢性呼吸系統疾病的患者。其中男68例，女43例；年齡49～83(63.70±8.822)歲；患者均接受不同方案化療，其中TD(沙利度胺/地塞米松)方案47例，BTD(硼替佐米/沙利度胺/地塞米松)方案28例，VAD(長春地辛/吡柔吡星/地塞米松)方案10例，MPT(馬法蘭/泥尼松/沙利度胺)方案9例，CTD(環磷酰胺/沙利度胺/地塞米松)方案14例，LD(來那度胺/地塞米松)方案3例。根據患者是否服用黃連解毒湯將患者分為接受黃連解毒湯治療(治療組)54例和未接受黃連解毒湯治療(對照組)57例，2組患者入院時白細胞計數、中性粒細胞計數、骨髓穿刺骨髓瘤細胞比例、β2微球蛋白、球蛋白、肌酐水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，有可比性，見表1。

1.2治療方法治療組從入院第2天起，根據病情辨證論治給予以黃連解毒湯為主方的中藥方劑(湖北天濟，顆粒劑)，以開水沖服，每天1劑，每天2次，每次200 mL，療程14～35 d，平均給藥時間21 d。同時根據患者病情及本人意愿選擇合適化療方案治療原發病。對照組僅給予常規化療方案治療，若出現感染癥狀和體征則給予抗生素抗感染治療。在住院期間進行常規體檢及實驗室檢查，評價不良反應和實驗室檢查指標情況。

表1　2組治療前基本資料比較

1.3判斷標準化療過程中檢測患者體溫、血常規、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等指標，根據患者有無感染性發熱的癥狀、體征及實驗室檢查作為評判標準。參照2001年衛生部頒發的《醫院感染診斷標準(試行)》[2]，以腋下體溫連續2 d>38 ℃和CRP、PCT高于正常，影像學檢查發現有感染病灶，伴或不伴體液培養陽性結果作為確診感染性發熱的指征。

1.4統計學方法采用統計學軟件SPSS 22.0對數據進行處理。2組數據比較時先進行正態性檢驗，符合正態分布的數據用均數±標準差表示，不符合正態分布的數據采用中位數(最小值，最大值)表示，對2組數據的差異進行統計學分析時符合正態分布數據，采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的數據采用Mann-WhitneyU檢驗，2組構成比采用2檢驗法。P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2組在治療過程中均未出現嚴重肝腎功能不全等不良反應。治療組患者共有8例(15%)出現了肺部感染伴體溫升高；對照組患者共有20例(35%)出現了發熱，其中15例肺部感染，2例泌尿系感染，3例敗血癥。2組患者的感染性發熱發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療組CRP中位值7.10 mg/L(1.90～38.10 mg/L)，對照組為16.10 mg/L(3.50～84.80 mg/L)，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療組PCT最高值中位數為0.06 ng/mL(0.05～2.00 ng/mL)，對照組為0.13 ng/mL(0.05～10.1 ng/mL)，2組比較差異具有統計學意義(P<0.05)。

3討論

多發性骨髓瘤是一種漿細胞惡性克隆性增殖的血液系統惡性腫瘤，其治療方法主要為化療和造血干細胞移植。由于漿細胞的惡性增殖，導致這些患者異常的免疫球蛋白增多，這類患者往往免疫力低下，再加上化療造成對身體的打擊，他們更容易并發感染。

黃連解毒湯是清熱解毒的方劑，在古代多用于治療“熱毒為盛者”，也就是感染發熱的患者。現代醫學研究表明，黃連解毒湯中的有效成分例如黃芩素、黃芩苷、小檗堿等均具有一定的抗感染作用，尤其是在體外試驗中，其抑制細菌、真菌、病毒等感染的作用尤為突出[3]。胡淑平等[4]研究表明黃連解毒湯中的主要成分黃連素和漢黃芩素能夠在體外抑制小鼠巨噬細胞中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等炎癥因子的活性，下調環氧酶-2(COX-2)的表達，從而發揮其抗感染的作用。更有多項研究表明黃連解毒湯具有逆轉細菌和真菌耐藥的作用[5-6]。

本臨床治療中，接受化療的患者通常需要監測體溫的變化，一旦體溫升高出現感染的臨床指征就會及時應用抗生素進行抗感染治療。通過測量體溫可以初步判斷患者是否發生了感染，因此本研究統計了2組體溫的情況，以連續2 d體溫>38 ℃作為發熱的標準，發現接受黃連解毒湯治療者發熱發生率低于未接受黃連解毒湯治療者。CRP是一種急性時相反應蛋白，血清CRP水平與炎癥反應程度密切相關，是炎癥反應標志物，急性期上升，炎癥反應控制后迅速下降[7]。研究表明，CRP的產生受IL-6的調節，血清中CRP的濃度可以間接反映IL-6的水平[8-9]。然而，近些年的研究表明PCT以其更加精確的特異性和敏感性成為檢測感染的一個重要指標。在感染的早期，各種炎癥因子(TNF-α、IL-6等)刺激實質細胞釋放PCT，血清中PCT的濃度迅速達到高峰并且長時間維持在高水平，它的濃度高低可以反映感染的嚴重程度[10]。因此，本研究通過檢測住院患者住院期間CRP和PCT的最高值來間接反映患者感染的程度，發現接受黃連解毒湯治療者住院期間CRP、PCT水平明顯低于未接受黃連解毒湯者。表明口服黃連解毒湯的患者住院期間感染的程度要低于未接受黃連解毒湯治療的患者。前期研究表明，黃連解毒湯中的有效成分黃芩素在體外可以抑制多發性骨髓瘤細胞增殖、誘導其凋亡、抑制遷移，同時可以降低IL-6的表達[11-13]。IL-6參與機體的免疫應答，是炎癥反應的促發劑[14]，另外，IL-6是NF-κB通路的下游基因，它可以促進多發性骨髓瘤細胞的增殖[11-13]。筆者推斷黃連解毒湯能夠發揮抗感染作用可能與其有效成分黃芩素能夠降低IL-6的水平有關。對于多發性骨髓瘤患者而言，黃連解毒湯也可以抑制骨髓瘤細胞增殖，與化療同時應用，具有治療原發病的作用，減小感染發生的可能性。

本研究通過回顧性研究，分析了111例初治多發新骨髓瘤患者的臨床資料，發現口服黃連解毒湯可以預防化療過程中的感染，降低感染發生率。其主要機制可能為黃連解毒湯可以降低血清炎癥因子的水平，尤其是IL-6的水平，從而降低CRP和PCT的濃度。筆者通過查閱國內外的研究結果，從基礎研究及臨床應用方面驗證了黃連解毒湯的抗感染作用，為臨床應用其治療多發性骨髓瘤合并感染提供了理論依據。另外，中藥復方的有效成分復雜，可能作用于感染發生的各個環節，黃連解毒湯中是何種成分發揮了抗感染作用以及它的具體機制有待進一步研究。

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[收稿日期]2015-12-10

[中圖分類號]R733.3

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)15-1635-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.012

[基金項目]國家自然科學基金資助項目(81272627)