血管內皮生長因子與糖尿病腎病相關性的中西醫研究進展

張輝　王軍　程曉霞

[摘要] 通過查閱相關文獻資料，歸納國內外專家及相關機構對血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）關系的研究進展，探究糖尿病腎病狀態下組織細胞產生VEGF的原因、VEGF高表達對腎臟的影響以及針對該因子的中西醫干預方法，以期為臨床治療糖尿病腎病提供科學的理論依據。

[關鍵詞] 血管內皮生長因子；糖尿病；糖尿病腎病；中西醫治療；研究進展

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）07-0165-04

[Abstract] To summarize the research progress in correlation between vascular endothelial growth factor（VEGF） and diabetic nephropathy（DN） by literature review and to explore the reason of VEGF production in DN， the effect of VEGF high expression on kidneys， and the intervention therapy in both traditional Chinese and western medicine towards VEGF， thus providing theoretical foundation for clinical treatment of DN.

[Key words] Vascular endothelial growth factor； Diabetes mellitus； Diabetic nephropathy； Traditional Chinese and western medicine therapy； Research progress

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組以慢性血糖水平升高為特征的代謝性疾病，其微血管并發癥主要為糖尿病視網膜病變（DR）和糖尿病腎病（DN），目前對DR的研究已較為清晰，但對DN的病因和發病機制尚未完全闡明，而血管內皮生長因子（VEGF）作為調節DN發病機制的重要細胞因子，正受到國內外越來越多的研究，本文就這一領域的研究現狀作以下綜述。

1 血管內皮生長因子簡述

VEGF是高度保守的同源二聚體糖蛋白，其成員有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D以及胎盤生長因子（PIGF）。VEGF-A是分泌性蛋白質，可以從細胞漿中分泌到細胞外[1]；VEGF-B又稱相關因子（VRF），其主要作用是促進血管的生成[2]；VEGF-C可參與機體的免疫調節，與腫瘤的轉移密切相關[3]；VEGF-D可通過與某些配體結合發揮促內皮遷移作用，從而促進血管生成；PIGF是從人的胎盤cDNA文庫中分離純化而得到的二聚體，與腫瘤的發生發展亦有著十分密切的關系。其中，VEGF-B和VEGF-D由于可以促進血管生成，與DN的發生發展最為密切。

2 糖尿病與血管內皮生長因子

VEGF是一種高度特異性的促血管內皮細胞分裂原，在生理狀態下，VEGF主要表達于腎小球足細胞、遠端腎小管和集合管，其正常表達可以促進血管內皮細胞的分裂，維持腎小球的通透性和濾過功能，但當其過度表達時會對腎臟的結構和功能產生一定的損傷，下面主要闡述糖尿病狀態下影響VEGF表達的幾個主要因素。

2.1高糖與血管內皮生長因子

高糖是導致DN的最直接因素，很多實驗發現在DN早期即有VEGF的高表達，其機制可能是高糖激活足細胞蛋白激酶C（PKC）和細胞外信號調節激酶（ERK），促使某些轉錄因子磷酸化從而增加VEGF mRNA和VEGF蛋白表達。Hoshi S等[4]通過應用分化的小鼠足細胞細胞系實驗發現，在DN患者中，高糖主要通過激活PKC和ERK途徑促進足細胞表達VEGF，此外，這種激活途徑可被特定的PKC/ERK抗體阻止。王潔敏等[5]采用半定量RT-PCR方法及ELISA法發現不同濃度葡萄糖培養的NRK細胞在一定條件下VEGF蛋白含量及VEGF mRNA表達明顯升高，并呈劑量依賴性。

2.2 缺氧與血管內皮生長因子

目前研究發現，缺氧是VEGF最重要的調節因子之一。在DM狀態下，一方面紅細胞內的血紅蛋白糖化增加，血紅蛋白與氧的結合力增強，導致氧離曲線左移；另一方面高糖可以減少2-3 二磷酸甘油酸（2.3-DPG）的產生，二者共同引起腎臟組織缺氧。而低氧可誘導炎性因子-1（HIF-1）與 VEGF級聯信號通路的形式增加VEGF 的轉錄[6]。鐘建等[7]通過動物實驗發現在調控腎間質纖維化的過程中，組織或細胞內缺氧時，HIF-1 表達上調，與 VEGF啟動子中的缺氧反應元件發生特異性結合，促進VEGF 表達轉錄和翻譯。

2.3糖基化終末產物（AGEs）與血管內皮生長因子

大量的實驗研究證明，氧化應激反應和高糖均可促使AGEs的蓄積，Yamaqishi等[8]及Treins等[9]通過細胞培養試驗發現，在含有 AGEs 的培養基中培養的人系膜細胞VEGF的表達明顯增加，進一步研究發現，AGEs通過調節胞外蛋白激酶（ERK1/ERK2）促進低氧可誘導因子HIF-1α表達，激活HIF后上調 VEGF表達。盛霞等[10]則從PEDF/VEGF的角度入手，發現RAGEs可能部分通過RAGE-p38MAPK途徑介導腎小球系膜細胞VEGF表達升高，PEDF表達降低，降低PEDF/VEGF的比值，參與DN的發病。

2.4 血管緊張素Ⅱ與血管內皮生長因子

相關報道指出血管緊張素 Ⅱ（ATⅡ）促進VEGF蛋白的合成和分泌可能與高濃度ATⅡ通過增加二酰基甘油水平、活化蛋白激酶 C從而增加腎小球系膜細胞對VEGF的高表達有關[11]。Rizkalla B等[12]對1型DM大鼠的研究表明，實驗第4周、第8周時AngⅡmRNA和VEGF 表達水平均較正常組上調，且上調程度與血糖濃度有一定關聯。近年通過研究人的腎臟和腫瘤上皮細胞發現AngⅡ可通過AT1受體激活內質網應激IRE1/JNK/p38MAPK通路上調VEGF蛋白水平表達，從而誘導其組織的血管生成[13]。

3 血管內皮生長因子與糖尿病腎病

根據近年的基礎與臨床試驗研究發現，VEGF對腎臟的影響是顯而易見的，當其過度表達時，會造成蛋白尿的產生、腎臟的肥大及硬化以及新生血管的生成與維持。

3.1蛋白尿

VEGF可促進內皮細胞前列環素、一氧化氮、內皮素-1和Von Willebrand因子的產生，從而改變腎臟血流動力學，使腎小球長期保持在高濾過狀態，最終導致蛋白尿的產生。黃娜等[14]最新研究表明糖脂代謝紊亂所致的炎癥和氧化應激可以使VEGF-NO軸失衡，引起內皮細胞功能紊亂，導致2型糖尿病腎病早期尿微量白蛋白排出量增加。有學者通過對糖尿病患者進行分期發現，隨著蛋白尿分期的不同，其VEGF的表達有顯著的差異，且呈正相關性[15]。更有研究表明向大鼠體內注射大劑量的 VEGF可直接導致蛋白尿的發生[16]。

3.2 腎臟肥大、間質纖維化及硬化

DN的特征性病理改變是腎臟肥大、腎間質纖維化及其硬化，VEGF 可誘發FN等胞外基質沉積，促成腎小球硬化、腎小管基底膜增厚和腎間質纖維化，從而在糖尿病大鼠腎臟肥大及硬化中發揮重要作用。周青等[17]動態觀察證實STZ誘導的DM大鼠腎組織中VEGF參與了早晚期蛋白尿及腎臟肥大硬化的產生。

3.3生成與穩定新生血管

國內外研究證實，VEGF是目前已知的選擇性最強的血管內皮細胞促有絲分裂劑。具體機制為血管生成素與其受體結合時，內皮細胞對VEGF的敏感性增加，最終導致血管基底膜和周圍細胞對血管生長的限制消除，促使新生血管生成。欒健等[18]通過對大鼠腎組織染色發現VEGF在大鼠血漿中的濃度與內皮細胞增生、K-W結節顯著相關， 表明VEGF在DN血管增生中起重要作用。Ichinose等[19]針對2型DM db/db小鼠的實驗研究亦發現與正常組比較，DM小鼠腎臟中內皮細胞數目增加，且差異有統計學意義。

4 干預治療的新進展

4.1西醫方面

西醫治療方法，一方面控制促使VEGF高表達的高糖、缺氧等相關因素，另一方面采用VEGF特異性的抑制劑或VEGF溶解體減少VEGF 的表達，減輕DN的結構和功能改變。有動物實驗發現磷酸西格列汀這類新型降糖藥物可以明顯減少DN大鼠24 h尿蛋白定量及腎臟組織VEGF的表達[20]。趙東波等[21]通過對60例DN患者進行臨床試驗，發現厄貝沙坦聯合吡格列酮藥物治療可顯著降低DN患者尿VEGF水平，提高臨床療效。王帥等[22]利用VEGF受體抑制劑SU5416對DN大鼠進行治療，發現SU5416能降低DN大鼠24 h蛋白定量、改善腎臟病理表現和上調腎小球足細胞標記蛋白水平，表明VEGF受體抑制劑對DN的治療作用與其足細胞保護有關。

4.2 中醫藥治療

大量臨床和實驗研究證實，中醫藥治療DN療效顯著，同時對VEGF的異常表達具有調控作用。王和強等[23]通過對80例患者進行對照實驗發現中藥糖通飲方（藥用黃芪、地骨皮、熟地黃、山藥等）治療早期糖尿病腎病能降低患者腎臟VEGF的表達，改善患者腎功能。吳競等[24]發現對單純2型糖尿病腎病Ⅳ期痰瘀互結證患者，利用腎復湯可有效降低患者的血清VEGF、尿蛋白及血脂水平。亦有研究稱黃芪雷公藤合劑可以明顯抑制VEGF在腎組織中的表達，減少蛋白排泄[25]。陳霞波等[26]采用RT-PCR方法測定D大鼠DN模型腎臟組織VEGF mRNA的表達，結果發現四種中藥復方（益氣養陰方組、滋補肝腎方組、補氣養血方組、溫腎健脾方組）均能有效降低VEGF mRNA的表達。

5總結

綜上所述，VEGF在DN的的發病及進展環節中起了關鍵的作用，參與了DN復雜病理過程。因此，利用中醫藥或者中西醫結合的優勢，積極控制DM時促使VEGF高表達的因素，或者直接利用VEGF拮抗劑減少VEGF的產生，將成為中醫藥、內分泌和腎臟病學者的研究重點。

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（收稿日期：2015-10-20）