基于自噬的腫瘤治療之我見

丁世宏 由鳳鳴

摘要：自噬性細(xì)胞死亡，又稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，是一種非常重要的細(xì)胞死亡機(jī)制，對于腫瘤這種細(xì)胞凋亡匱乏的疾病，有很大的研究價值與意義。本文對臨床上腫瘤細(xì)胞對化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向藥物治療產(chǎn)生耐藥以及放療抵抗后，再將腫瘤細(xì)胞內(nèi)自噬抑制時，又都顯效，即通過抑制腫瘤細(xì)胞自噬后，提高了腫瘤細(xì)胞對以上治療的敏感性這一現(xiàn)象進(jìn)行分析，提出“細(xì)胞本能論”假說以及基于“重陽必陰”這一中醫(yī)理論的進(jìn)一步提高自噬水平的腫瘤治療方法，以期對大家在腫瘤的治療上有所啟發(fā)。

關(guān)鍵詞：自噬；腫瘤；重陽必陰；細(xì)胞本能論；中醫(yī)

中圖分類號：R273文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1007-2349（2016）07-0021-03

1從中醫(yī)陰陽理論來認(rèn)識細(xì)胞自噬

自噬是一個在溶酶體參與下，降解細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)的過程，此過程包含兩個步驟。首先，受損的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)被包裹進(jìn)一個單獨(dú)的膜結(jié)構(gòu)內(nèi)，并逐步成熟為雙層膜小胞即自噬泡；之后，自噬泡與溶酶體融合，形成自噬溶酶體并降解其所包裹的內(nèi)容物。在正常生理代謝活動，細(xì)胞中存在著基礎(chǔ)水平的自噬。基礎(chǔ)水平的自噬通過對細(xì)胞內(nèi)異常毒性物質(zhì)進(jìn)行包裹降解并協(xié)助MHCⅡ分子呈遞抗原，參與先天性和獲得性免疫反應(yīng)。當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)，如營養(yǎng)物質(zhì)缺乏、細(xì)胞器損傷、DNA損傷時，自噬水平會有所上升，能幫助降解損傷的細(xì)胞器，抑制活性氧簇的釋放，分解細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器來提供必需的氨基酸或其它營養(yǎng)物質(zhì)，起到維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用，此時的自噬對細(xì)胞來說就是一種自我保護(hù)機(jī)制。韋云等[1]認(rèn)為，自噬就是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)陰陽使其保持平和的機(jī)制。無論是對正常細(xì)胞還是對腫瘤細(xì)胞而言，自噬可以及時降解并清除異常有害物質(zhì)（陰）來產(chǎn)生新的可供細(xì)胞利用的能量物質(zhì)（陽），從而使細(xì)胞處于能夠維持其正常生存的陰陽平和狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的自噬水平很高，陰陽平和狀態(tài)被打破后就會導(dǎo)致自噬性細(xì)胞死亡。自噬性細(xì)胞死亡是一種非常重要的細(xì)胞死亡機(jī)制，尤其是對于腫瘤這種細(xì)胞凋亡匱乏的疾病，在這方面很有研究的價值與意義。

2細(xì)胞本能論

目前，西醫(yī)治療腫瘤有兩個有趣的現(xiàn)象：其一，就是耐藥和放療抵抗現(xiàn)象；其二，就是抑制自噬活動可提高放化療敏感性。

劉敏等[2]認(rèn)為耐藥和放療抵抗現(xiàn)象與自噬密切相關(guān)。自噬是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞（包括腫瘤細(xì)胞）內(nèi)陰陽使其保持平和的機(jī)制，各種治療手段對腫瘤細(xì)胞有傷害作用，在保持自身陰陽平和從而實(shí)現(xiàn)正常生存這一本能的驅(qū)使下，腫瘤細(xì)胞通過激活自噬來調(diào)整或改變自身的結(jié)構(gòu)和功能特性以對抗適應(yīng)這種不利環(huán)境，其結(jié)果自然會在各種治療措施實(shí)施一段時間后，出現(xiàn)耐藥和放療抵抗現(xiàn)象。

腫瘤細(xì)胞分裂增殖活動旺盛并且代謝速度很高，因而自噬水平較高，而表面上看到的腫瘤細(xì)胞內(nèi)高水平自噬或自噬高表達(dá)狀態(tài)，對此時的腫瘤細(xì)胞本身來說相當(dāng)于正常細(xì)胞中的基礎(chǔ)水平的自噬，其對維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)陰陽平和狀態(tài)有積極作用。抑制自噬活動可提高放化療敏感性，那是由于此時表面上看已經(jīng)由高水平自噬降至正常水平的自噬，對腫瘤細(xì)胞自身來說實(shí)際上是一種低水平的自噬。在低水平自噬狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞的陰陽平和狀態(tài)被打破從而產(chǎn)生細(xì)胞壞死增加、細(xì)胞周圍的炎性反應(yīng)加重、染色體不穩(wěn)定性增加、自噬底物出現(xiàn)異常病理性堆積等不良后果，這一系列不良后果會使腫瘤細(xì)胞分裂增殖活動異常或受阻進(jìn)而產(chǎn)生相對的抗腫瘤效果。事實(shí)上，放化療抗腫瘤的原理就是使腫瘤細(xì)胞分裂增殖活動異常或受阻。因此，抑制自噬活動和放化療二者同時應(yīng)用時可提高腫瘤治療的敏感性。

雖然低水平的自噬有相對的抗腫瘤作用，但其亦可引起細(xì)胞產(chǎn)生新的癌變。總的來說，在抗腫瘤治療方面，抑制自噬是弊大于利的。故筆者提出在基于自噬這一角度的腫瘤治療上，不應(yīng)該抑制其自噬，而應(yīng)該進(jìn)一步增強(qiáng)提高腫瘤細(xì)胞的自噬水平，使其發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡的觀點(diǎn)。有實(shí)驗(yàn)報道稱，在持續(xù)的應(yīng)激狀態(tài)及不斷進(jìn)展的自噬作用下，細(xì)胞會因過度自我消耗而死亡[3]。Cai等[4]的研究表明，Beclin1蛋白在卵巢上皮性癌的表達(dá)量，可作為卵巢癌預(yù)后的生物指標(biāo)。在卵巢癌的預(yù)后中，卵巢組織Beclin1表達(dá)水平高的患者比表達(dá)低的有更高的存活率。為什么Beclin1表達(dá)水平高的卵巢癌患者有更高的存活率？那是由于在同樣都是卵巢癌的患者中，其卵巢癌細(xì)胞都處于高水平的自噬狀態(tài)，Beclin1表達(dá)水平高與表達(dá)水平一般的患者比較，其卵巢癌細(xì)胞中的自噬水平更高，而高水平的自噬會誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡從而產(chǎn)生抗腫瘤的作用，故此，Beclin1表達(dá)水平高的卵巢癌患者有更高的存活率。受以上研究結(jié)果啟發(fā)，筆者根據(jù)中醫(yī)“重陽必陰”的理論，提出增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞自噬水平以誘導(dǎo)其發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡的觀點(diǎn)，以期實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的目的。

3對“重陽必陰”的理解

關(guān)于“重陽必陰”的論述，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即有相關(guān)記載。如《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“寒極生熱，熱極生寒”，“重寒則熱，重?zé)釀t寒，……故重陰必陽，重陽必陰。”又如，《靈樞·論疾診尺》：“四時之變，寒暑之勝，重陰必陽，重陽必陰，故陰主寒，陽主熱；故寒甚則熱，熱甚則寒，故曰寒生熱，熱生寒。此陰陽之變也”。再如《莊子卷十三· 則陽篇》云：“窮則反，終則始，此物之所有，言之所盡，知之所至，極物而已。”關(guān)于對重陽必陰中之“重”的理解，湯承祖[5]認(rèn)為可從以下兩個角度來進(jìn)行：一為“重復(fù)”之“重”，一為“過盛”之意。關(guān)于對重陽必陰中之“必”的理解，湯承祖認(rèn)為：重陽必陰中之“必”并非“必然”，“一定”，而為“出現(xiàn)”或“轉(zhuǎn)化”之類。腫瘤細(xì)胞的分裂增殖速度較快，自噬水平較高，可以認(rèn)為是陽；而在其高水平自噬的基礎(chǔ)上進(jìn)一步激活并提高自噬水平，可稱為重陽；以達(dá)到在此種狀態(tài)下，自噬對腫瘤細(xì)胞而言，由保護(hù)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闃O度自我消耗和破壞狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的目的，這種結(jié)果可稱為陰。黃麗瓊等[6]認(rèn)為，細(xì)胞自噬是陰陽平衡的微觀基礎(chǔ)，細(xì)胞自噬的物質(zhì)代謝過程主要是以陰陽互根互用的消長平衡方式進(jìn)行。腫瘤細(xì)胞也是如此，當(dāng)腫瘤細(xì)胞自噬水平在原有高水平（陽）基礎(chǔ)上進(jìn)一步增高時（重陽），腫瘤細(xì)胞的陰陽平衡被打破而出現(xiàn)陽偏盛的狀態(tài)，不僅廢舊異常的代謝產(chǎn)物會被清除，而且就連正常的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)也會被清除，從而引起陰的絕對匱乏，最終出現(xiàn)陰陽離絕的狀態(tài)，引起腫瘤細(xì)胞的死亡。

如何進(jìn)一步激活自噬，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡？周江霞等[7]認(rèn)為，細(xì)胞自噬是“肝主疏泄”功能在細(xì)胞層面的具體體現(xiàn)，并提出了“肝的疏泄不及表現(xiàn)為正常水平的細(xì)胞自噬的受抑郁，肝的疏泄太過則表現(xiàn)為細(xì)胞自噬的過度激活”的假說。因此，通過保持肝的疏泄太過的狀態(tài)可能為一種有效的方法。劉杰民等[8]認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi)異常的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器以及糖濁、脂濁等可看作中醫(yī)“痰濁瘀血”范疇。對于細(xì)胞內(nèi)異常的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器以及糖濁、脂濁等，可通過激活自噬來消除；對于痰濁瘀血，可用中醫(yī)的活血化瘀祛痰藥或相應(yīng)的方劑來治療。因此可以認(rèn)為，中醫(yī)化痰祛瘀作用的微觀機(jī)制可能為自噬，通過增強(qiáng)對化痰祛瘀法的運(yùn)用可能會進(jìn)一步激活自噬，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡，這也可能是一種有效的方法。此外，還可應(yīng)用能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡的中藥，如黃連素、姜黃素、苦參堿、厚樸酚等從而達(dá)到抗腫瘤的目的[9]。目前，對于與細(xì)胞自噬相關(guān)的信號通路研究日益得到醫(yī)學(xué)界重視，與細(xì)胞自噬相關(guān)的信號通路日益明確并且完善，如：Beclin1家族及相關(guān)基因、Foxo家族及基因、mTOR等。通過激活自噬通路或抑制自噬抑制物的活性也可能為一種有效的方法。

4小結(jié)與展望

腫瘤是由細(xì)胞增殖與死亡失衡所引的一種疾病，在腫瘤細(xì)胞中存在著增殖失控與凋亡匱乏的現(xiàn)象。大多數(shù)腫瘤學(xué)家關(guān)注到的只是腫瘤細(xì)胞增殖失控的一面，故其治療思路亦只是抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分裂活動，放化療等治療手段均是在這一思路下所派生出來的。然而，腫瘤細(xì)胞還存在著凋亡匱乏這一客觀現(xiàn)象。自噬性細(xì)胞死亡作為細(xì)胞死亡的一種方式，為腫瘤的治療打開了一條新途徑。腫瘤細(xì)胞由于分裂增殖活動旺盛，常常出現(xiàn)營養(yǎng)及能量供給相對不足的狀態(tài)，此時腫瘤細(xì)胞內(nèi)的自噬水平相對正常細(xì)胞來說要高很多。但這種高水平的自噬對維持腫瘤細(xì)胞內(nèi)陰陽平和狀態(tài)有積極作用，是一個與之生理特性相適應(yīng)的常態(tài)，可保證其正常的生理及功能活動。就如同生長在高原地區(qū)的人的血紅蛋白濃度比生長在平原地區(qū)的人的血紅蛋白要高，但我們卻不能稱其為病態(tài)或異常一樣。所以在基于自噬的腫瘤治療方面，我們不可單純片面地抑制其自噬水平。由于在臨床以及實(shí)驗(yàn)中不乏一些關(guān)于增強(qiáng)自噬水平對腫瘤治療有積極作用的報道，故此，在腫瘤治療方面，提出了在原有高水平自噬基礎(chǔ)上要進(jìn)一步提升其自噬水平以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡的重陽必陰的觀點(diǎn)。接下來的研究可圍繞如何進(jìn)一步激活自噬這一主題來進(jìn)行，或從中醫(yī)藥理論出發(fā)，或從與細(xì)胞自噬相關(guān)的信號通路入手，或從其他角度入手，如對腫瘤血管進(jìn)行栓塞的腫瘤饑餓療法就屬此思路的一個應(yīng)用，從而將腫瘤的治療帶入一種新的模式。

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（收稿日期：2016-04-05）