分娩方式對高病毒載量的HBV感染母親母嬰阻斷的影響

周明芳，劉 敏，易 為，蔡晧東

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分娩方式對高病毒載量的HBV感染母親母嬰阻斷的影響

周明芳，劉 敏，易 為，蔡晧東

[摘要]目的 探討HBV高病毒載量孕婦的分娩方式對母嬰阻斷結果的影響。方法 選擇2012年1月1日—2014年12月31日在我院分娩且HBV DNA≥1×106copies/ml的孕婦570例，分析其分娩方式，檢測所生嬰兒出生時和完成全程乙型肝炎疫苗免疫后（7～12月齡）的HBV血清學標志物。結果 570例中，289例（50.7％）剖宮產分娩292例活嬰（雙胎3例），其中新生兒免疫成功270例（92.5％），免疫無應答3例（1.0％），HBV感染19例（6.5％）；281例（49.3％）陰道分娩281例活嬰，其中新生兒免疫成功252例（89.7％），免疫無應答4例（1.4％），HBV感染25例（8.9％）。陰道分娩組所生嬰兒母嬰阻斷失敗率稍高于剖宮產組，但差異無統計學意義（8.9％ vs 6.5％，χ2=1.153，P=0.283）。結論 分娩方式對HBV從母親血液滲透到嬰兒體內無明顯影響，對HBV母嬰阻斷效果無明顯影響。

[關鍵詞]乙型肝炎病毒；乙型肝炎疫苗；母體胎兒交換

[作者單位] 100015，首都醫科大學附屬北京地壇醫院婦產科（周明芳、劉敏、易為），門診部（蔡晧東）

HBV感染危害人類健康，母嬰傳播是HBV感染的重要途徑之一，我國估計有40％～50％的感染者是因母嬰傳播感染[1-2]。WHO和我國指南推薦新生兒出生后注射乙型肝炎（乙肝）免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG）及接種乙肝疫苗可成功阻斷90％以上的HBV母嬰傳播，但仍有5％～10％的兒童免疫失敗，因垂直傳播感染HBV[3-4]。HBV垂直傳播與孕婦體內HBV DNA水平有關，高病毒載量的孕婦所生嬰兒HBV母嬰阻斷的失敗率仍高于10％[5-7]。盡管近年來許多國家和地區指南均建議，高病毒載量的孕婦在妊娠中-晚期服用抗病毒藥物以降低體內HBV DNA水平，但仍有許多孕婦擔心藥物的安全性不愿意選擇孕期藥物治療[8]。而分娩方式對HBV母嬰傳播的影響一直存有爭議[9-11]。為此，我們對高病毒載量（HBV DNA≥1×106copies/ml）且在孕期未服用核苷（酸）類抗病毒藥物孕婦的分娩方式及其母嬰阻斷結果進行回顧性分析，以探討選擇性剖宮產對HBV母嬰阻斷的影響。

1　對象與方法

1.1對象 我們利用醫院HIS系統，檢索2012年1月1日—2014年12月31日在我院婦產科分娩，且HBV DNA≥1×106copies/ml的孕婦所生嬰兒資料，回顧其分娩方式對嬰兒出生時及完成全程乙肝疫苗免疫后（7～12月齡）HBV血清學標志物的影響。

1.1.1入組標準 ①孕期至少1次檢測血清HBVDNA≥1×106copies/ml，HBeAg陽性或陰性，ALT正常或異常；②在我院婦產科分娩，嬰兒在出生時接受主動+被動免疫預防HBV母嬰傳播（12 h內注射HBIG 100或200 IU，24 h內接種重組酵母乙肝疫苗10 μg），并按照0-1-6方案完成全程3針乙肝疫苗接種；③嬰兒完成全程乙肝疫苗免疫后（7～12月齡）在我院進行HBV血清學檢測。

1.1.2排除標準 ①孕婦合并HCV、HIV感染或梅毒；②孕婦在孕前6個月內或孕期接受了抗HBV藥物治療，包括干擾素及核苷（酸）類藥物；③死產或出生12個月內死亡嬰兒；④嬰兒因早產或其他原因未在出生24 h內接受主動+被動免疫預防HBV母嬰傳播或在出生12個月內未完成全程乙肝疫苗免疫。

1.2入組情況 2012年1月1日—2014年12月31日在我院婦產科分娩且HBV DNA≥1×106copies/ml的孕婦共1470例，其中765例在妊娠中-晚期服用抗病毒藥加強母嬰阻斷，705例孕期未使用抗病毒藥物治療。在未使用抗病毒藥物的705例孕婦中，2例死產，2例胎死宮內，其余701例分娩705例活嬰。705例活嬰中有5例因早產/低體質量出生后未及時接種乙肝疫苗，有2例因消化道畸形和多發畸形出生后不久死亡，有125例未追查到出生7～12月齡在我院進行乙肝疫苗全程免疫后的HBV血清學檢測。最終有570例孕婦生育的573例嬰兒完成全程乙肝疫苗免疫后（7～12月齡）在我院進行HBV血清學檢測，納入研究。

1.3研究方法 按照570例孕婦的分娩方式，分為剖宮產分娩組（包括緊急剖宮產和選擇性剖宮產）和陰道分娩組（包括陰道順道和產鉗助產分娩），比較2組的分娩方式對嬰兒出生時HBV血清學（主動+被動免疫前靜脈血）的影響及其HBV母嬰阻斷的結局。

嬰兒完成全程3針乙肝疫苗接種1個月后（7～12月齡）進行HBV血清學及HBV DNA檢測，按照《乙型肝炎病毒母嬰傳播預防臨床指南（第1版）》[12]判斷免疫成功、免疫無應答或HBV母嬰阻斷失敗。免疫成功定義為HBsAg陰性、抗HBs陽性、HBV DNA陰性；免疫無應答定義為HBsAg陰性、抗HBs＜10 mIU/ml、HBV DNA陰性；HBV母嬰阻斷失敗定義為HBsAg陽性和（或）HBeAg陽性，或血清中可檢測到HBV DNA。

1.4實驗室檢查 HBV DNA采用實時熒光定量PCR法（上海科華生物有限公司生產的HBV DNA實時熒光定量PCR擴增試劑），最低檢測值均為＜2.7 log10copies/ml（＜500 copies /ml）。乙肝系列采用雅培微粒子化學發光法（美國雅培公司試劑，雅培i2000全自動發光免疫分析儀）檢測，HBsAg＜0.05 IU/ml、HBeAg＜1.0 S/CO、抗HBs＜10 mIU/ml、HBeAb＞1 S/CO、HBcAb＞1 S/CO為陰性。肝功能及血生化檢測使用日立7600-020自動生化分析儀和Wako試劑盒，采用酶學和動力學化學法檢測，ALT正常值為0～40 U/L。

1.5統計學處理 采用Stata 11軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布者用±s表示，組間比較采用t檢驗。率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1孕婦基本情況 570例孕婦中289例（50.7％）為剖宮產分娩組，281例（49.3％）為陰道分娩組，2組人口學基本情況見表1。剖宮產分娩組年齡較大，但初產/經產比較無顯著差異，這可能與高齡初產產婦為安全起見多選擇剖宮產分娩有關。而2組HBeAg陽性例數、孕期ALT＞2倍正常值上限（upper limits of normal, ULN）例數、產前最高HBV DNA水平及懷孕周數差異均無統計學意義。

2.2嬰兒出生時基本情況 共分娩573例活嬰（3例為雙胎，均在剖宮產分娩組），嬰兒出生時一般情況見表2。2組所生嬰兒除出生體質量有明顯差異外，性別、身高、1分鐘Apgar評分及出生缺陷差異無統計學意義。剖宮產分娩組所生嬰兒出生時體質量明顯高于陰道分娩組，這與巨大兒（體質量＞4000 g）陰道分娩困難，多選擇剖宮產有關。

表1　2組人口學基本情況比較Table 1 Comparison of demographical data between the two groups

出生后主動+被動免疫前共有526例嬰兒取靜脈血檢測HBV血清學（剖宮產分娩組271例，陰道分娩組255例），有380例同時檢測了血清HBV DNA水平（剖宮產分娩組185例，陰道分娩組195例）。2組嬰兒出生時HBsAg陽性、HBeAg陽性和HBV DNA＞500 copies/ml的發生率差異均無統計學意義（表3）。

表2　2組所生嬰兒出生時基本情況比較Table 2 Comparison of the basic data at birth between the two groups of the newborns

2.3嬰兒完成全程乙肝疫苗免疫后的母嬰阻斷情況 2組嬰兒在完成全程3針乙肝疫苗接種后，7～12月齡時在我院兒科或婦產科檢測HBV血清學。免疫成功、免疫無應答及HBV母嬰阻斷失敗情況見表4。573例嬰兒中522例（91.1％）免疫成功，44例（7.7％）確診HBV感染，7例（1.2％）3針乙肝疫苗接種后無應答，須加強免疫。陰道分娩組所生嬰兒母嬰阻斷失敗率稍高于剖宮產分娩組，但差異無統計學意義（8.9％ vs 6.5％，χ2=1.153，P=0.283）。

表3　2組新生兒出生時的HBV血清學及HBV DNA陽性率比較[％（陽性例數/檢測例數）]Table 3 Comparison of the HBV serological markers and HBV DNA positive rates between the 2 groups of the newborns [％ (positive cases/detected cases)]

表4　2組嬰兒完成全程乙肝疫苗免疫后應答及HBV感染情況[％(例)]Table 4 Immune response and HBV infection of the 2 groups of the newborns after the immunization of hepatitis B vaccine [％ (cases)]

3　討論

母嬰垂直傳播是我國乙肝的主要傳播途徑，盡管嬰兒出生后可使用乙肝疫苗聯合HBIG的主動+被動免疫方法實施母嬰阻斷，但仍有部分母嬰阻斷失敗，尤其是高病毒載量孕婦所生嬰兒。如何進一步降低HBV母嬰阻斷的失敗率，是臨床關注的重要問題。本研究中，有48.0％高病毒載量孕婦在孕期未使用抗病毒藥物治療，這和美國一項網上調查結果相似[8]。不愿意服用抗病毒藥物的HBV母嬰傳播高風險孕婦采用不同的分娩方式是否能減少HBV母嬰傳播，一直被臨床醫師所關注。

分娩方式對HBV母嬰傳播的影響一直存有爭議[9-11]。而回顧以往研究，有些樣本較小，證據可靠性較差[13-16]；也有同一家醫院不同的研究卻得出2種不同結果[9, 17]；而大部分研究未檢測孕婦血清HBV DNA，或包括了較多低病毒載量產婦[18-21]，使得這些研究數據偏倚嚴重，削弱了結果的可信度[22]。我們的研究選擇了近3年來在我院生育的570例HBV母嬰傳播高風險產婦（孕期HBV DNA水平≥1×106copies/ml）進行回顧性分析，以進一步證實分娩方式對新生兒靜脈血HBV血清學標志物和HBV母嬰傳播的影響。

以往有研究認為，自然分娩時母親血液中滲透到嬰兒的HBsAg量較剖宮產時明顯為多，因此提出通過剖宮產可減少嬰兒接觸母親有傳染性物質的機會，有可能會降低嬰兒的 HBV感染率[23]。胎兒在產前吞咽入了含有母親HBV的血液、羊水、陰道分泌物等或因子宮收縮時胎盤絨毛血管破裂，可致使少量母血滲入胎兒血循環，均可能導致HBV宮內傳播[22]。但我們的研究發現，剖宮產分娩組和陰道分娩組嬰兒出生后主動+被動免疫前靜脈血HBsAg陽性、HBeAg陽性和HBV DNA水平＞500 copies/ml發生率差異均無統計學意義。提示分娩方式對HBV從母親血液滲透到嬰兒體內無明顯影響。

570例孕期未服用抗病毒藥物孕婦所生573例嬰兒中HBV母嬰阻斷失敗率為7.7％，免疫成功率為91.1％，1.2％的嬰兒3針乙肝疫苗接種后無應答，須加強免疫。陰道分娩組所生嬰兒母嬰阻斷失敗率稍高于剖宮產分娩組，但差異無統計學意義。提示剖宮產不能進一步降低HBV母嬰阻斷的失敗率。

HBV母嬰傳播的途徑有宮內感染、產時感染和產后感染。大量研究證明，目前的HBV母嬰阻斷措施（乙肝疫苗+HBIG）可成功阻斷HBV感染孕婦所生嬰兒的產時及產后感染，HBV阻斷失敗的主要原因是宮內感染。宮內感染的主要原因是產婦血液中的HBV高病毒載量，在妊娠晚期使用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋酯是降低母親HBV DNA水平、減少宮內感染的有效方法。我們的研究提示剖宮產不能進一步降低HBV母嬰阻斷的失敗率，原因為分娩方式對HBV從母親血液滲透到嬰兒體內無明顯影響，因而對HBV母嬰阻斷效果無明顯影響。

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（2016-02-02 收稿 2016-02-22 修回）

（責任編委 張玲霞 本文編輯 陳玉琪）

Effect of delivery modes on blocking mother-to-child transmission of HBV in HBV-infected mothers with high viral load

ZHOU Ming-fang, LIU Min, YI Wei, CAI Hao-dong*
Department of Gynaecology and Obstetrics, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China
*Corresponding author, E-mail: chddt@163.com

[Abstract]Objective To investigate the effect of delivery modes on blocking mother-to-child transmission of HBV in HBV-infected mothers with high viral load. Methods A total of 570 pregnant women with HBV DNA levels≥1×106copies/ml, who delivered their babies at our hospital from January 1, 2012 to December 31, 2014, were selected. Their delivery modes were analyzed, and HBV serological markers at neonatal birth and after the whole hepatitis B vaccination (7-12 months old) were detected. Results Totally 292 infants (3 pairs of twins) were born to 289 mothers (50.7％) by caesarean section delivery, of whom 270 newborn infants (92.5％) had immune response to hepatitis B vaccine, 3 (1.0％) didn’t have immune response, and 19 (6.5％) were infected with HBV. Totally 281 infants were born to 281 mothers (49.3％) by vaginal delivery, of whom 252 newborn infants (89.7％) had immune response to hepatitis B vaccine, 4 (1.4％) didn’t have immune response, and 25 (8.9％) were infected with HBV. The failure rate in blocking mother-to-child transmission in the group of vaginal delivery was higher than that in the group of cesarean section delivery, but the difference between them was not significant (8.9％ vs 6.5％, χ2=1.153, P=0.283). Conclusions Methods of delivery have no significant effect on HBV transmission through blood from the mother to the baby, thus having no significant effect on blocking mother-to-child transmission.

[Key words]hepatitis B virus; hepatitis B vaccines; maternal-fetal exchange

[通訊作者]蔡晧東，E-mail: chddt@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.006

[文獻標志碼][中國圖書資料分類號] R373.21 A

[文章編號]1007-8134(2016)02-0085-04