兩性霉素B、氟康唑和伊曲康唑治療AIDS合并馬爾尼菲青霉病療效的Meta分析

陳躍華，林艷榮，劉 升

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兩性霉素B、氟康唑和伊曲康唑治療AIDS合并馬爾尼菲青霉病療效的Meta分析

陳躍華，林艷榮，劉 升

[摘要]目的 采用Meta分析評價(jià)兩性霉素B、氟康唑與伊曲康唑?qū)IDS合并馬爾尼菲青霉?。╬enicilliosis marneffei, PSM）的治療效果。方法 檢索 Cochrane圖書館、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館PubMed數(shù)據(jù)庫、美國Ovid數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)CNKI全文數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，采用Stata 12.0進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入文獻(xiàn)6篇，AIDS合并PSM共 893例，其中兩性霉素B治療467例，氟康唑治療152例，伊曲康唑治療 274例。Meta分析結(jié)果顯示：兩性霉素B治療好轉(zhuǎn)率高于氟康唑[OR=7.138（95％CI 1.761～28.932），P＜0.05]，病死率低于氟康唑[OR=0.507（95％CI 0.294～0.875），P＜0.05]，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩性霉素B與伊曲康唑?qū)Ρ?，治療好轉(zhuǎn)率[OR=0.777（95％CI 0.498～1.212），P＞0.05]和病死率[OR=1.427 （95％CI 0.890～2.287），P＞0.05]差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意。結(jié)論 兩性霉素B治療AIDS合并PSM效果優(yōu)于氟康唑，與伊曲康唑比較療效無明顯差異。今后應(yīng)積累更多前瞻性資料進(jìn)一步證實(shí)。

[關(guān)鍵詞]獲得性免疫缺陷綜合征；青霉屬；兩性霉素B；氟康唑；伊曲康唑；Meta分析

[作者單位] 530023，廣西南寧市第四人民醫(yī)院 廣西艾滋病臨床治療中心（南寧）重癥醫(yī)學(xué)科（陳躍華、林艷榮、劉升）

馬爾尼菲青霉?。╬enicilliosis marneffei, PSM）是由馬爾尼菲青霉菌（Penicillium marneffei, PM）感染所引起的一種少見深部真菌病。免疫功能低下者尤其是AIDS患者極易感染，多見于東南亞國家以及我國南方地區(qū)。PSM起病隱蔽，常波及多個(gè)器官，如果患者早期沒有得到有效的抗真菌治療，病情發(fā)展迅速且危重，病死率極高?？拐婢委煶Ｓ盟幬镉袃尚悦顾谺、氟康唑和伊曲康唑。兩性霉素B為多烯類抗真菌藥物，主要用于嚴(yán)重的深部真菌引起的內(nèi)臟或全身播散性感染。氟康唑?yàn)槿蝾惪拐婢幬?，抗真菌譜廣，主要用于全身性念珠菌病、隱球菌病及皮膚真菌病等。伊曲康唑亦為三唑類抗真菌藥物，對曲霉菌、念珠菌、隱球菌及各種孢子菌等均具有較好的抗菌活性。目前對于PSM的治療缺少多中心、大規(guī)模、雙盲隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)的報(bào)道，且各研究結(jié)論尚存在爭議。因此，本研究從循證醫(yī)學(xué)角度對兩性霉素B、氟康唑和伊曲康唑治療PSM的臨床療效進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 中英文檢索詞為馬爾尼菲青霉病、艾滋病、兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、penicilliosis marneffei、AIDS、amphotericin B、fluconazole和itraconazole。根據(jù)檢索詞組成不同的檢索方式檢索Cochrane圖書館、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館PubMed數(shù)據(jù)庫、美國Ovid數(shù)據(jù)庫、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（Embase）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)CNKI全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CMB）等，語種限制為中文和英文，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建庫至2015年10月，輔以文獻(xiàn)追溯方法人工檢索數(shù)據(jù)庫及相關(guān)雜志。

1.2文獻(xiàn)納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象為AIDS患者，真菌培養(yǎng)或組織病理發(fā)現(xiàn)PM；②研究類型為臨床對照試驗(yàn)；③干預(yù)措施中使用兩性霉素B為治療組，使用氟康唑或伊曲康唑?yàn)閷φ战M；④結(jié)局指標(biāo)為治療好轉(zhuǎn)率（臨床癥狀、體征消失、血培養(yǎng)或骨髓培養(yǎng)陰性）和病死率（治療觀察期間死亡病例）。

1.2.2剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；②動物實(shí)驗(yàn)；③無明確用藥劑量的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3資料提取與研究質(zhì)量評估 由2名評價(jià)員分別獨(dú)立進(jìn)行，采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。表格涵蓋內(nèi)容：第一作者、國家地區(qū)、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、平均年齡、治療病例數(shù)、干預(yù)措施、觀察時(shí)間及結(jié)局等。如遇分歧則討論協(xié)商解決或咨詢相關(guān)專家。對納入的研究采用Cochrane質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)：①隨機(jī)方法是否恰當(dāng)；②是否做到分配隱藏，方法是否恰當(dāng)；③是否采用盲法，特別是測量者盲法；④有無失訪或退出，如有失訪或退出時(shí)，原因是否描述清楚，是否采用ITT分析法。如果所有4條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最?。ˋ級）；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，即不清楚，則該研究存在中度偏倚（B級）；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，即未采用或不正確，則該研究存在高度偏倚（C級）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 12.0軟件對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量以比值比（odds ratio, OR）表示，計(jì)算95％可信區(qū)間（confidence interval, CI）。以Q檢驗(yàn)和I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≤0.05、I2＞50％，說明納入各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；反之采用固定效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用Egger法[1-2]進(jìn)行分析，以P＞0.1判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過計(jì)算機(jī)檢索和其他途徑共檢出相關(guān)文獻(xiàn)37篇（PubMed數(shù)據(jù)庫8篇，Embase數(shù)據(jù)庫12篇，中國知網(wǎng)CNKI全文數(shù)據(jù)庫10篇，萬方數(shù)據(jù)7篇），其中中文17篇，英文20篇，通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)，排除不合格文獻(xiàn)，對剩余文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，最終納入6篇[3-8]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖l。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Flowchart of eligible studies

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià) 在納入的6篇文獻(xiàn)中，中文4篇（文獻(xiàn)[3]、[4]、[6]、[8]），英文2篇（文獻(xiàn)[5]、[7]），共涉及AIDS合并PSM者893例，其中兩性霉素B治療467例（6～8周后均改口服伊曲康唑維持治療），氟康唑治療152例（6～8周后均改口服伊曲康唑維持治療），伊曲康唑治療274 例。文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。納入文獻(xiàn)均未報(bào)道采用隨機(jī)方法，亦未提及分配隱藏及是否使用盲法?；€比較方面，有1 篇文獻(xiàn)說明了“兩組具有可比性”或“無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”，并進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析（P＞0.05）[5]；其余5篇則只簡單羅列了一些數(shù)據(jù)（如平均年齡、性別分布、平均病程等），就指出“兩組具有可比性”，而未進(jìn)行組間均衡性的比較。所有文獻(xiàn)均對有無退出或失訪病例進(jìn)行文字記錄。按評分6個(gè)研究均為低質(zhì)量研究。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1兩性霉素B與氟康唑的治療比較 共有文獻(xiàn)[3]、[4]、[6]、[8] 4篇比較兩性霉素B與氟康唑的治療好轉(zhuǎn)率和病死率。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間合并治療好轉(zhuǎn)率存在異質(zhì)性（P＜0.05，I2=83.6％）,采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果提示2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=7.138（95％CI 1.761～28.932），P＜0.05]，說明兩性霉素B治療好轉(zhuǎn)率比氟康唑高；各研究間合并病死率無異質(zhì)性（P=0.294，I2=19.2％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果提示2組差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.507（95％CI 0.294～0.875），P＜0.05]，說明兩性霉素B治療的病死率比氟康唑低。見圖2～3。

表1　納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

表2　納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)Table 2 Evaluation of the quality of included studies

2.3.2兩性霉素B與伊曲康唑的治療比較 共有文獻(xiàn)[3]、[4]、[5]、[7]、[8] 5篇比較兩性霉素B與伊曲康唑的治療好轉(zhuǎn)率和病死率。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示，各研究間合并治療好轉(zhuǎn)率和病死率均無異質(zhì)性（P=0.558，I2=0.0％；P=0.424，I2=0.0％），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，合并治療好轉(zhuǎn)率和病死率的效應(yīng)量分別為OR=0.777（95％CI 0.498～1.212），P＞0.05和OR=1.427（95％CI 0.890～2.287），P＞0.05，結(jié)果提示差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4～5。

圖2　兩性霉素B與氟康唑治療好轉(zhuǎn)率比較的Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot of meta-analysis of comparison of recovery rates between amphotericin B group and fluconazole group

圖3　兩性霉素B與氟康唑治療病死率比較的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of meta-analysis of comparison of mortality rates between amphotericin B group and fluconazole group

圖4　兩性霉素B與伊曲康唑治療好轉(zhuǎn)率比較的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of meta-analysis of comparison of recovery rates between amphotericin B group and itraconazole group

圖5　兩性霉素B與伊曲康唑治療病死率比較的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of meta-analysis of comparison of mortality rates between amphotericin B group and itraconazole group

2.3.3發(fā)表偏倚監(jiān)測 采用Egger法分別對兩性霉素B和氟康唑的治療好轉(zhuǎn)率和病死率以及兩性霉素B與伊曲康唑的治療好轉(zhuǎn)率和病死率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，各P值分別為0.490、0.864、0.178、0.212，均大于0.1，提示均無發(fā)表偏倚。

3　討論

PM最早在1956年由Capponi等[9]從越南野生中華竹鼠肝臟分離出并命名，1973年Disalvo 等[10]首例報(bào)道一位曾在越南工作并患有霍奇金淋巴瘤的美籍傳教士自然感染PM。近幾年來，隨著AIDS患者的增多，PM引起的臨床感染在東南亞僅次于結(jié)核分枝桿菌和新型隱球菌，是引起AIDS患者感染的主要致病菌。由于PSM臨床癥狀缺乏特異性，復(fù)雜多變，往往不能做出早期診斷和治療，病死率很高。

目前，國內(nèi)外對PSM的治療方案仍未達(dá)成一致意見。臨床上常用的抗真菌藥物有伊曲康唑、氟康唑及兩性霉素B等。以往由于氟康唑不良反應(yīng)小，價(jià)格相對便宜，常作為臨床經(jīng)驗(yàn)性首選藥物。泰國和美國疾病預(yù)防控制中心推薦兩性霉素B作為PSM治療首選用藥。但Taramelli等[11]體外藥物敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，伊曲康唑、酮康唑和氟胞嘧啶的敏感性最強(qiáng)，兩性霉素B居中，而氟康唑耐藥率最高。

Meta分析通過增大樣本含量，減少隨機(jī)誤差，借以增加檢驗(yàn)效能；并能探討多個(gè)研究結(jié)果間的異質(zhì)性，實(shí)現(xiàn)不一致結(jié)果間的定量分析。經(jīng)Meta分析顯示：兩性霉素B治療AIDS合并PSM與氟康唑?qū)Ρ龋委熀棉D(zhuǎn)率高且病死率低；與伊曲康唑?qū)Ρ?，治療好轉(zhuǎn)率和病死率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果分析表明，治療AIDS合并PSM選用兩性霉素B和伊曲康唑均可。伊曲康唑注射劑費(fèi)用較貴，大部分患者經(jīng)濟(jì)較難承受，且部分醫(yī)院缺藥，使用普及率較低；兩性霉素B相對伊曲康唑注射劑而言，價(jià)格便宜，使用范圍廣，但兩性霉素B主要通過影響細(xì)胞膜通透性發(fā)揮抑制真菌生長的作用，不良反應(yīng)大，由于其可造成骨髓抑制、肝腎損傷、低血鉀等嚴(yán)重不良反應(yīng)，部分患者不能耐受，尤其是已出現(xiàn)肝腎損傷的患者。

本研究存在的主要問題是：①納入文獻(xiàn)的試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量普遍較低；②研究年限有些久遠(yuǎn)，部分研究樣本量偏小。這些研究極少描述研究設(shè)計(jì)、隨機(jī)化方法及隨機(jī)方案的隱藏，大多數(shù)僅述及采用隨機(jī)分組，同時(shí)均未使用盲法，存在實(shí)施偏倚和測量偏倚的可能。在發(fā)表偏倚方面，雖然經(jīng)Egger 法分析，不存在發(fā)表偏倚，但按照Cochrane質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均為C級，存在高度偏倚性，在一定程度上導(dǎo)致這些獨(dú)立研究的結(jié)果難以令人信服。因此，在解釋本研究結(jié)果和結(jié)論時(shí)需慎重。同時(shí)，Meta分析也具有一定的局限性。Meta 分析不能取代大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，它只是對現(xiàn)有資料進(jìn)行綜合分析的結(jié)果，隨著新的臨床研究證據(jù)的不斷出現(xiàn)，其結(jié)果須不斷更新。因此，在以后的研究中，應(yīng)嚴(yán)格遵循循證醫(yī)學(xué)的原理和方法，使研究結(jié)果能更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

因此，從現(xiàn)有的臨床證據(jù)來看，對于AIDS合并PSM，若患者肝腎功能相對穩(wěn)定，且一般情況良好，應(yīng)首選兩性霉素B治療；若患者較難耐受兩性霉素B且出現(xiàn)肝腎損傷，則建議使用伊曲康唑治療。由于本Meta分析存在一定的局限性，在臨床應(yīng)用上還應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行分析。期待今后有更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。

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（2015-11-06 收稿 2016-02-18 修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 王 姝）

·個(gè)案報(bào)道·

Efficacy of amphotericin B, fluconazole and itraconazole in treatment of AIDS complicated by penicilliosis marneffei: a meta-analysis

CHEN Yue-hua, LIN Yan-rong*, LIU Sheng
Department of Critical Medicine, Guangxi Center for AIDS Treatment, the Fourth People’s Hospital of Nanning, Nanning, Guangxi Zhuang Autonomous Region 530023, China
*Corresponding author, E-mail: linyanrong2009@126.com

[Abstract]Objective To evaluate the efficacy of amphotericin B, fluconazole and itraconazole in treatment of AIDS complicated by penicilliosis marneffei (PSM) with meta-analysis. Methods Cochrane Library, PubMed, Ovid database, Embase database, Wanfang database, National Knowledge Infrastructure full-text database and China BioMedical Literature database were searched. Literatures were selected according to the criteria recommended by Cochrane Method Group and evaluated according to the quality. Meta-analysis was performed with Stata version 12.0. Results Six papers were identified, in which a total of 893 AIDS patients with PSM were recruited, 467 patients receiving amphotericin B, 152 patients fluconazole and 274 patients itraconazole. Meta-analysis showed that patients receiving amphotericin B had a higher recovery rate [OR=7.138 (95％CI 1.761-28.932), P＜0.05] and a lower mortality rate [OR=0.507 (95％ CI 0.294-0.875), P＜0.05] than patients receiving fluconazole, and the differences between the two patient groups were significant. The recovery rate [OR=0.777 (95％CI 0.498-1.212), P＞0.05] and mortality rate [OR=1.427 (95％CI 0.890-2.287), P＞0.05] were not significantly different between patients receiving amphotericin B and those receiving itraconazole. Conclusions Amphotericin B has a better efficacy in treatment of AIDS complicated by PSM than fluconazole, and the treatment efficacy is not significantly different between amphotericin B and itraconazole. More prospective data need to be accumulated for further verification.

[Key words]acquired immunodeficiency syndrome; penicillium; amphotericin B; fluconazole; itraconazole; meta-analysis

[通訊作者]林艷榮，E-mail: linyanrong2009@126.com

[基金項(xiàng)目]廣西壯族自治區(qū)南寧市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（20123109）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.010

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼][中國圖書資料分類號] R512.91 A

[文章編號]1007-8134(2016)02-0101-06