鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效觀察

張義紅　井鳳玲

430012　武漢　解放軍第四五七醫院感染科(張義紅)；空軍西安指揮所醫院(井鳳玲)

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鱉甲煎丸聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎療效觀察

張義紅井鳳玲

430012武漢解放軍第四五七醫院感染科(張義紅)；空軍西安指揮所醫院(井鳳玲)

【摘要】目的觀察鱉甲煎丸聯合恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者肝功能、血清肝纖維化指標、細胞免疫功能的影響。方法115例慢性乙型肝炎患者隨機分為兩組，治療組59例給予鱉甲煎丸3 g/次，3次/d，口服，ETV 0.5 mg/次，1次/d，口服，療程48周；對照組56例給予ETV 0.5 mg/次，1次/d，口服，療程48周。治療前后檢測肝功能、肝纖維化指標及細胞免疫功能。結果治療組治療后血清透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)較治療前明顯下降(P均<0.001)，且下降幅度明顯優于對照組(P均<0.05)；治療組治療后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、球蛋白明顯降低(P均<0.05)，外周血CD4+、CD4+/CD8+明顯升高(P均<0.05)，CD8+明顯下降(P<0.05)。結論鱉甲煎丸聯合ETV能夠促進肝功能恢復，提高機體細胞免疫功能，改善血清肝纖維化指標，安全性與耐受性良好，療效上顯著優于對照組。

【關鍵詞】鱉甲煎丸；恩替卡韋；慢性乙型肝炎

乙型肝炎病毒在肝細胞內復制引起肝細胞病理損傷是肝纖維化形成的啟動因素。在慢性乙型肝炎(CHB)病程中肝纖維化十分常見。CHB患者肝纖維化的形成來源于宿主與病毒相互作用導致的持續性肝損傷，此時如果及時消除病因并適當的抗肝纖維化治療，肝纖維化的進展就可被緩解甚至逆轉。若不作處理，肝纖維化則可能逐漸進展成肝硬化，進而影響患者的預后。恩替卡韋分散片(ETV)是一種鳥嘌呤核苷類似物，能抑制乙型肝炎病毒多聚酶和逆轉錄酶，是目前公認的抗乙型肝炎病毒一線藥物之一，但其逆轉肝纖維化的功能尚不明確。鱉甲煎丸是有代表性的中藥復方制劑，具有化瘀解毒、軟堅散結、活血祛瘀、益氣養血之功效，能阻斷、逆轉肝纖維化，改善肝功能，調節免疫。探討了鱉甲煎丸聯合ETV治療CHB患者對肝纖維化的影響，現將結果總結報道如下。

資料和方法

一、一般資料

選擇我院2012 年6月—2014 年 7月住院及門診患者115 例， 所有患者均符合2010 年12 月由中華醫學會肝病學分會和感染病學分會聯合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南 》[1]的標準， 將其隨機分為兩組。治療組59例，男48例，女11例；平均年齡44.6歲；病史3～15年。對照組56例，男45例，女11例，平均年齡42.5歲；病史2～15年。所有患者治療前6個月及治療過程中不用其他抗病毒藥物和抗肝纖維化藥物。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

二、方法

1. 治療方案：治療組59例口服鱉甲煎丸(武漢中聯藥業集團股份有限公司)，3 g/次，3次/d，口服，恩替卡韋片(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg，1次/d，口服，療程48周；對照組56例，恩替卡韋片0.5 mg 1次/d，口服，療程48周。

2. 檢測方法：采用免疫熒光法檢測血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN，試劑盒由上海昕輝科技發展有限公司提供。采用東芝TBA-120FR全自動生化分析儀檢測肝功能。用美國Beckman Coulter公司EPICS XL型流式細胞儀檢測外周血T細胞亞群(CD4+、CD8+)。

3. 觀察指標：(1)肝功能指標(ALT、TBil、Alb、G)；(2)血清肝纖維化指標(HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN)；(3)外周血T細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)；(4)不良反應。

三、統計學處理

結果

一、兩組治療前后肝功能變化比較

兩組治療前各指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療組治療前后ALT差異有統計學意義(P<0.001)；治療48 周后治療組與對照組 ALT、球蛋白比較差異有統計學意義(P均<0.001)。 見表1。

二、兩組治療前后血清肝纖維化指標變化比較

兩組治療前各指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療組治療前后HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C 比較差異有統計學意義(P均<0.001)；治療組與對照組治療后比較差異有統計學意義(P均<0.005)。 見表2。

三、兩組治療前后 T 淋巴細胞亞群指標比較

兩組治療前各指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療組治療后外周血CD4+、CD4+/CD8+明顯升高(P均<0.05) ，CD8+明顯下降(P<0.05)。見表3。

四、不良反應

治療期間定期復查血常規、尿常規、腎功能均無異常改變。

表1　兩組慢性乙型肝炎患者治療前后肝功能變化比較(±s)

注：ALT：丙氨酸氨基轉移酶；TBil：總膽紅素；t1、P1值為治療組治療后與對照組治療后比較

表2　兩組慢性乙型肝炎患者治療前后血清肝纖維化指標比較(±s，μg/L)

注：HA：透明質酸，PCⅢ：Ⅲ型前膠原，LN：層黏連蛋白，Ⅳ-C：Ⅳ型膠原；t1、P1值為治療組治療后與對照組治療后比較

表3　兩組慢性乙型肝炎患者治療前后

注：t1、P1值為治療組治療后與對照組治療后比較

討論

肝纖維化是慢性肝炎進展為肝硬化的必經階段，肝纖維化是可逆的，而肝硬化是不可逆的。肝纖維化的主要發病機制是肝細胞外基質(ECM)過度增生和異常沉積。各種病因引起肝細胞發生壞死和炎癥刺激時，導致ECM合成與降解平衡破壞，ECM合成增多和(或)降解減少，沉積在肝內引起肝纖維化[2]。血清HA、IV型膠原及LN是反映肝細胞ECM代謝的血清學指標，與肝纖維化程度有明顯的相關性，是當前判斷抗纖維化療效的一種非創傷性指標。HA是反映肝纖維化相關性和靈敏度最好的指標，肝纖維化時血清HA水平升高是肝星狀細胞對其分布增加、肝血竇毛細血管化及肝血竇內皮細胞損害導致肝臟對HA攝取和降解減少所致，血中HA含量升高可反應肝纖維化程度[3]。LN是基底膜成分中的主要大分子糖蛋白，在肝內與IV型膠原共同分布，主要反映是肝纖維化形成中的纖維化活性，其血清值是反映基底膜更新率指標，可提示肝竇的毛細血管化和匯管區纖維化[4]。IV型膠原是構成基底膜的主要成分。肝纖維化時肝內IV型膠原合成增多并大量沉積，致使肝竇毛細血管化，被認為是反映基底膜膠原更新率的指標。其血清成分的檢測對判斷肝纖維化具有較高的敏感度(79%)和特異度(82%)[5]。大量研究表明此3項血清指標與肝組織學檢查存在一定的相關性。

鱉甲煎丸是用于治療肝纖維化具有代表性的中藥復方制劑之一，其主要成分為鱉甲膠、阿膠、蜂房(炒)、鼠婦蟲、土鱉蟲(炒)、蜣螂、硝石、柴胡、黃芩、半夏(制)、黨參、干姜、厚樸、桂芝、白芍(炒)、射干、桃仁、牡丹皮、大黃等，方中鱉甲除邪養正、活血化瘀、軟堅散結，硝石、土鱉蟲、蜣螂、鼠婦蟲、桃仁、牡丹皮共奏破血化瘀、散結之力，黨參、阿膠補益氣血而扶養正氣，柴胡、黃芩、白芍調達肝氣而和少陽，半夏、厚樸解郁氣而散結。諸藥合用，能疏通脈絡、清除肝內淤積、改善肝內微循環，能減少成纖維細胞生長因子的合成，進而減少ECM的沉集，促進肝細胞生長因子的表達，誘導ECM的降解，抑制ECM合成，并能降低血清ALT、AST活性及減輕肝細胞變性壞死，從而使肝組織纖維化病變程度減輕或逆轉[6]。然而，抗肝纖維化藥物只有在積極進行病因治療基礎上才會發揮更理想的效果[7]。ETV分散片是一種鳥嘌呤核苷類似物，是目前公認的抗乙型肝炎病毒一線藥物之一 ，ETV主要經細胞內激酶磷酸化形成有活性的二膦酸鹽，該活性代謝產物可競爭抑制HBV DNA多聚酶，從而抑制HBV復制，改善肝臟炎癥活動度，對抗肝纖維化十分重要[8]。致敏T細胞與相應抗原再次相遇時，通過細胞毒性淋巴因子殺傷病原體及其所寄生的細胞，對細胞內寄生病原體的清除，細胞免疫起重要作用[9]。

本研究顯示，治療組治療48周后血清ALT與治療前相比顯著降低(P<0.05)， 肝纖維化指標HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C與治療前比較顯著降低(P<0.05)；治療組治療48 周后HA、Ⅳ-C、LN、PCⅢ與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，與國內其他報道相似[10-12]；治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+明顯升高(P<0.05)，CD8+明顯降低(P<0.05)， 提示鱉甲煎丸對慢性病毒性肝炎不僅有保護肝細胞、抗纖維化作用， 而且能改善機體免疫細胞的功能。鱉甲煎丸聯合ETV治療較單一抗病毒治療更能顯著提高抗肝纖維化的治療效果，值得進一步觀察遠期療效。

參考文獻

1 中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).實用肝臟病雜志, 2011, 14:81-89.

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3 Massart C,Bendavid C,Gibassier J,et al. Importance of the functional sensitivity determination of a serum hyaluronic acid assay for the prediction of liver fibrosis in patients with features of the metabolic syndrome.Clin Chem Lab Med, 2006,44: 505-507.

4 Kershenobich Stalnikowitz D,Weissbrod AB. Liver fibrosis and inflammation.Ann Hepatol,2003,2: 159-163.

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6 黃其文. 安絡化纖丸對慢性肝炎患者肝纖維化指標的影響.中西醫結合肝病雜志,2004,14:206-208.

7 劉平.肝纖維化的防治.中華肝臟病雜志,2000，8:242.

8 吳剛,何鴻雁,李燁,等. 復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋對HBV相關肝硬化患者的臨床療效觀察.中華肝臟病雜志,2014,22:604-608.

9 楊紹基,任紅,等.傳染病學. 第7版. 北京: 人民衛生出版社，2008:1-4.

10袁吉吉. 安絡化纖丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床療效觀察.傳染病信息,2006,19:87.

11任俊濤. 阿德福韋酯片聯合安絡化纖丸治療肝纖維化療效分析與評價.臨床合理用藥，2011,4:33.

12戴永利,張健,李海英.安絡化纖丸對慢性肝炎患者肝纖維化指標的影響. 醫藥產業資訊, 2006,3:22.

(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2015-09-06)

通信作者：井鳳玲，Email：304028828@qq.com

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