重疊綜合征臨床診治現(xiàn)狀

201508　上海　復(fù)旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科

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·綜述·

重疊綜合征臨床診治現(xiàn)狀

李強黃玉仙陳良

201508上海復(fù)旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心肝炎一科

自身免疫性肝病包括兩大類：一類以肝細胞損傷為主，典型代表是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)；另一類以膽汁淤積為主，典型代表是原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)和自身免疫性膽管炎(autoimmune cholangitis，AIC)[1]。兩大類自身免疫性肝病通常具有各自典型的臨床表現(xiàn)、生化學、免疫學和病理學特征。然而，少數(shù)患者可兼有2種自身免疫性肝病的臨床特點，這部分患者我們稱之為重疊綜合征[1]。重疊綜合征包括AIH-PBC重疊綜合征、AIH-PSC重疊綜合征、AIH-AIC重疊綜合征和PBC-PSC重疊綜合征四大類。其中，以AIH-PBC重疊綜合征最為常見；AIH-PSC重疊綜合征次之；AIH-AIC重疊綜合征和PBC-PSC重疊綜合征十分罕見，到目前為止僅見少數(shù)病例報道[1]。近年來，隨著自身免疫性肝病臨床診治經(jīng)驗的累積、實驗室診斷技術(shù)的發(fā)展和肝穿刺病理學檢查的普及，重疊綜合征在臨床上時有見到。然而，重疊綜合征發(fā)病機制未明、臨床特征復(fù)雜多樣、尚無統(tǒng)一規(guī)范的診治指南，這都給臨床診治帶來很大挑戰(zhàn)。現(xiàn)就重疊綜合征的臨床診治現(xiàn)狀綜述如下。

一、AIH-PBC重疊綜合征

PBC和AIH是最常見的兩種自身免疫性肝病，發(fā)病率分別為40/100 000和17/100 000。AIH-PBC是最常見的重疊綜合征類型，約占PBC的4.3%～9.2%和AIH的2%～19%[2]。AIH-PBC重疊綜合征主要發(fā)病于成人，平均發(fā)病年齡低于單純PBC，但高于單純AIH[2]。AIH-PBC重疊綜合征的生化學、免疫學和病理學可兼有AIH和PBC的特點(見表1)。

(一)AIH-PBC重疊綜合征的診斷目前AIH-PBC重疊綜合征的診斷多認同巴黎標準[3]，即肝組織病理見界面性肝炎并同時滿足AIH標準((1)ALT≥5 ULN；(2)IgG≥2 ULN或ASMA≥1∶80；(3)肝組織活檢見門靜脈周圍或小葉間中重度淋巴細胞浸潤和碎片狀壞死)中至少2條和PBC標準((1)ALP≥2 ULN或GGT≥5 ULN；(2)AMA≥1∶40；(3)肝組織活檢見明顯膽管損害)中至少2條，即可診斷AIH-PBC重疊綜合征。巴黎標準診斷AIH-PBC重疊綜合征的敏感性和特異性分別為92%和97%，現(xiàn)已經(jīng)被寫入歐洲肝病學會(European Association for the Study of the Liver，EASL)膽汁淤積性肝病診療指南和國際自身免疫性肝炎俱樂部(International Autoimmune Hepatitiis Group,IAIHG)的重疊綜合征專家共識[4]。另外，有研究顯示AIH-PBC重疊綜合征、單純PBC、單純AIH中AMA和抗雙鏈DNA抗體“雙陽性”率分別為47%、2%和2%，提示AMA和抗雙鏈DNA抗體“雙陽性”可能對AIH-PBC重疊綜合征的診斷具有提示和參考價值[5]。

表1　AIH、PBC和PSC的生化學、免疫學、病理學特點

注：ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALP：堿性磷酸酶；GGT：谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶；ANA：抗核抗體；抗-GP210：抗核膜糖蛋白210；抗-SP100：抗可溶性酸性核蛋白100；AMA：抗線粒體抗體；ASMA：抗平滑肌抗體；p-ANCA：核周型抗中性粒細胞胞漿抗體；IBD：炎癥性腸病。

(二)AIH-PBC重疊綜合征的治療AIH-PBC重疊綜合征發(fā)病率低、缺乏大樣本隨機對照臨床試驗，目前主要是結(jié)合AIH和PBC的治療經(jīng)驗，并依據(jù)一些隊列研究結(jié)果進行治療。Gunsar等[6]納入23例PBC患者和20例AIH-PBC重疊綜合征患者，單用UDCA治療2年，結(jié)果顯示AIH-PBC重疊綜合征患者與單純PBC患者的生存率相當，但該研究的缺陷是僅隨訪了2年便評估兩組生存率的差異，顯然隨訪周期太短。Chazouilleres等[7]納入17例AIH-PBC重疊綜合征患者，11例予UDCA單藥、6例予免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療，平均隨訪7.5年，UDCA單藥組僅3例(27%)實現(xiàn)生化學應(yīng)答，8例(73%)生化學無應(yīng)答的患者中有4例出現(xiàn)肝纖維化進展；免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療組的6例患者全部實現(xiàn)生化學應(yīng)答且均未出現(xiàn)肝纖維化進展；后期進一步對UDCA單藥治療無效的7例患者予免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療3年，6例(85%)患者實現(xiàn)生化學應(yīng)答且肝纖維化未進一步進展；該研究表明免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療對AIH-PBC重疊綜合征患者的療效優(yōu)于UDCA單藥治療。目前，主流觀點認為盡管UDCA單藥治療可使一部分AIH-PBC重疊綜合征患者實現(xiàn)生化學應(yīng)答[6]，但大多數(shù)AIH-PBC重疊綜合征患者需要免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療方能實現(xiàn)完全生化學應(yīng)答。因此，目前美國肝病研究學會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)、EASL和IAIHG均推薦免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療作為AIH-PBC重疊綜合征的一線治療方案[8]。免疫抑制治療的具體推薦方案有兩種：方案一：潑尼松龍 60 mg/d 治療1周→潑尼松龍 40 mg/d 治療1周→潑尼松龍 30 mg/d 治療2周→潑尼松龍 20 mg/d或更小劑量維持；方案二：潑尼松龍(單藥治療劑量的一半)聯(lián)合硫唑嘌呤50 mg/d(EASL推薦1～2 mg·kg-1·d-1)。

AIH不活動或輕度活動的AIH-PBC重疊綜合征患者，即未滿足AIH患者使用免疫抑制治療的3條標準(①AST或ALT≥10 ULN；② AST或ALT≥5 ULN且IgG≥2 ULN；③肝組織病理學顯示橋接壞死或多個小葉炎癥性壞死)中任意一條的患者，可考慮先予UDCA單藥治療3個月，如生化學應(yīng)答不佳，再加用免疫抑制治療(二線治療方案)[9]。來自荷蘭的一項隊列研究納入11例硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)無法耐受或無應(yīng)答的AIH-PBC重疊綜合征患者，予嗎替麥考酚酯(Mycophenolate mofetil，MMF)治療，83%的AZA無應(yīng)答患者和63%的AZA無法耐受患者可實現(xiàn)生化學應(yīng)答，13%因無法耐受MMF不良反應(yīng)停藥[10]。Duclos-Vallee等[11]報道，UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療無效的AIH-PBC重疊綜合征患者，使用環(huán)孢素A依然有效。基于上述兩項研究結(jié)果，AASLD推薦MMF和環(huán)孢素A可作為AIH-PBC重疊綜合征患者的二線治療方案，可用于一線治療方案無法耐受或無應(yīng)答的患者。

(三)AIH-PBC重疊綜合征的預(yù)后Silveira等[12]納入26例AIH-PBC重疊綜合征患者和109例單純PBC患者、隨訪6年的回顧性隊列研究顯示，AIH-PBC重疊綜合征患者門靜脈高壓、食管靜脈曲張、胃腸道出血、腹水、肝移植或死亡的發(fā)生率均高于單純PBC患者，且差異有統(tǒng)計學意義。Joshi等[13]納入16例AIH-PBC重疊綜合征患者和315例單純PBC患者的多中心前瞻性隨機對照臨床試驗顯示，UDCA治療2年后單純PBC患者和AIH-PBC重疊綜合征患者在生化學應(yīng)答率和生存率方面無統(tǒng)計學差異。綜上分析，Silveira等[12]研究結(jié)果顯示，AIH-PBC重疊綜合征的總體預(yù)后較單純PBC差，但該研究屬回顧性研究，證據(jù)級別不高；Joshi等[13]的前瞻性多中心研究顯示，AIH-PBC重疊綜合征的生存率與單純PBC無統(tǒng)計學差異，但該研究只觀察了2年，時間較短。因此，目前有關(guān)AIH-PBC重疊綜合征的預(yù)后尚有爭議，需要大樣本多中心高質(zhì)量研究進一步評估。

二、AIH-PSC重疊綜合征

AIH-PSC重疊綜合征較AIH-PBC重疊綜合征罕見，主要發(fā)病于兒童、青少年和青壯年，約占PSC的1.4%～8%[14]。AIH-PSC重疊綜合征患者往往兼有AIH和PSC的生化學、免疫學和組織病理學特點(見表1)。

(一)AIH-PSC重疊綜合征的診斷AIH-PSC重疊綜合征的診斷標準比較統(tǒng)一：肝組織病理見界面性肝炎且簡化AIH診斷評分≥6分(評分標準見表2)同時伴有PSC的典型膽管造影異常(膽管不規(guī)則、多發(fā)局部狹窄，膽道局部狹窄伴正常擴張段形成典型的“串珠狀”改變)或PSC的典型組織學改變(膽管周圍“洋蔥皮”樣纖維化，匯管區(qū)淋巴細胞浸潤)，即可診斷為AIH-PSC重疊綜合征[15]。

(二)AIH-PSC重疊綜合征的治療AIH-PSC重疊綜合征的治療目前尚有爭議。UDCA已在PSC患者治療中使用多年，也被較多的用于AIH-PSC重疊綜合征患者的治療。然而，近年的幾項多中心隨機對照臨床試驗顯示UDCA僅能使PSC患者獲得生化學緩解，并不能阻止PSC病情進展，亦無法改善PSC患者的臨床結(jié)局[16，17]；長期大劑量UDCA(>28 mg·kg-1·d-1)治療可明顯增加患者的不良事件(肝硬化、膽管細胞癌、結(jié)直腸腫瘤、肝移植或死亡)發(fā)生率[18，19]。因此，《AASLD的PSC指南2010版》不推薦UDCA治療成人PSC患者(1A)[20]。《美國胃腸病學會PSC指南2015版》雖未完全禁止UDCA用于PSC患者，但特別強調(diào)大劑量UDCA(>28 mg·kg-1·d-1)可能增加結(jié)直腸腫瘤發(fā)生率，不應(yīng)該用于PSC患者的治療[21]。UDCA單藥的遠期療效不確切且長期大劑量使用會增加不良事件發(fā)生率，因此UDCA單藥不再是AIH-PSC重疊綜合征患者治療的主流。

德國一項納入16例AIH-PSC重疊綜合征患者、隨訪12年的研究顯示僅采用免疫抑制治療可改善患者的生化指標，但16年期間大部分患者的纖維化仍在繼續(xù)進展，其中9例患者出現(xiàn)肝硬化，3例進展到肝硬化失代償期[22]。瑞典的一項納入26例AIH-PSC重疊綜合征患者的研究顯示免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療可使AIH-PSC重疊綜合征患者獲得良好的生化學應(yīng)答[23]。意大利的一項前瞻性研究中，7例AIH-PSC重疊綜合征患者采取免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療、34例單純PSC患者采用UDCA單藥治療，治療5年時單純PSC患者中有9例死亡、8例發(fā)生惡性腫瘤、6例接受了肝移植；而免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療的AIH-PSC重疊綜合征患者全部存活，僅1例接受了肝移植[24]。綜上可知，單純免疫抑制治療或免疫抑制治療聯(lián)合UDCA均可改善AIH-PSC重疊綜合征患者的生化指標，但在阻止病情進展、改善總體生存率方面，二者療效均不確切。目前，AIH-PSC重疊綜合征患者的治療，AASLD推薦免疫抑制治療，EASL推薦免疫抑制治療聯(lián)合UDCA。兩大指南推薦意見不統(tǒng)一且推薦的證據(jù)級別均較低，尚需設(shè)計高質(zhì)量研究進一步驗證、比較。

(三)AIH-PSC重疊綜合征的預(yù)后由于缺乏有效治療，AIH-PSC重疊綜合征患者的10年生存率僅有65%[25]。既往我們認為AIH-PSC重疊綜合征的預(yù)后比單純PSC患者更差，然而Floreani等的研究發(fā)現(xiàn)AIH-PSC重疊綜合征患者對免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療的應(yīng)答療效較單純PSC好，AIH-PSC重疊綜合征患者的總體預(yù)后比單純PSC好[24]。Al-Chalabi等[26]研究表明，AIH-PSC重疊綜合征的預(yù)后較單純AIH和AIH-PBC重疊綜合征差。

表2　AIH的簡化診斷標準以及重疊綜合征的診斷標準

注：ANA：抗核抗體、ASMA：抗平滑肌抗體、LKM：肝腎微粒體抗體、SLA：可溶性肝抗原抗體、IgG：免疫球蛋白G、ULN：正常值上限、ALP：堿性磷酸酶、GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、AMA：抗線粒體抗體、ERCP：逆行胰膽管造影、MRCP：磁共振胰膽管造影

表3　重疊綜合征的治療推薦和預(yù)后評估

注：免疫抑制治療具體方案：方案一：潑尼松龍 60 mg/d 治療1周→潑尼松龍 40 mg/d 治療1周→潑尼松龍 30 mg/d 治療2周→潑尼松龍 20 mg/d或更小劑量維持；方案二：潑尼松龍(單藥治療劑量的一半)聯(lián)合硫唑嘌呤50 mg/d(EASL推薦1～2 mg·kg-1·d-1)。

三、AIH-AIC重疊綜合征

AIC主要包括AMA陰性的PBC和小膽管PSC(具備典型PSC的膽汁淤積表現(xiàn)和病理學特征，但膽管造影顯示正常)。AIH-AIC重疊綜合征的高危發(fā)病年齡在40歲～50歲，以女性多見。

(一)AIH-AIC重疊綜合征的診斷AIH-AIC重疊綜合征的診斷需同時滿足四條[27]：(1)肝組織病理見界面性肝炎且簡化AIH診斷評分≥6分(評分標準見表2)；(2)AMA陰性；(3)膽管造影(ERCP或MRCP)正常；(4)肝組織病理見肝內(nèi)膽管明顯損傷、破壞。

(二)AIH-AIC重疊綜合征的治療目前認為免疫抑制治療或UDCA治療對AIH-AIC重疊綜合征無效。兩項AIH-AIC重疊綜合征的隊列研究顯示：免疫抑制治療或UDCA治療僅能使0～12%的AIH-AIC重疊綜合征患者獲得生化學緩解[28， 29]。AASLD和EASL并未就AIH-AIC重疊綜合征患者的治療給出推薦意見。常用的經(jīng)驗性治療方案包括免疫抑制治療、UDCA治療或免疫抑制治療聯(lián)合UDCA治療，具體方案需要有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師依據(jù)患者的臨床特征進行選擇。

四、總結(jié)

重疊綜合征主要是指AIH與膽汁淤積性肝病(PBC、PSC或AIC)重疊，臨床上罕見。當自身免疫性肝病患者的臨床表現(xiàn)、生化學、免疫學、病理學、藥物應(yīng)答療效等方面的特征不符合或無法用單純自身免疫性肝病解釋時，應(yīng)考慮到重疊綜合征的可能并積極完善生化學、免疫學、膽管造影、肝組織病理學等檢查以明確診斷，各型重疊綜合征的診斷標準總結(jié)見表2。當前各型重疊綜合征的治療推薦及預(yù)后評估見表3，由于缺乏大樣本隨機對照臨床試驗，目前的推薦方案證據(jù)級別不高，需要設(shè)計高質(zhì)量研究進一步驗證評估。肝移植是終末期重疊綜合征患者的唯一選擇[31]。疊綜合征的存在提示了自身免疫性肝病的復(fù)雜性與多變性，臨床醫(yī)師和科研人員必須提高對重疊綜合征的認識，進一步開展重疊綜合征的基礎(chǔ)和臨床研究，力爭在重疊綜合征的臨床診斷與治療上取得新的突破。

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(本文編輯：錢燕)

(收稿日期：2015-09-16)

通信作者：陳良，Email：chenliang@shaphc.org

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