中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合灌腸療法治療乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的臨床研究

劉玉　張正國(guó)　錢(qián)志平　張宇一　朱慧　王介非

201508　上海市公共衛(wèi)生臨床中心重癥肝病&ICU科

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中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合灌腸療法治療乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的臨床研究

劉玉張正國(guó)錢(qián)志平張宇一朱慧王介非

201508上海市公共衛(wèi)生臨床中心重癥肝病&ICU科

【摘要】目的觀察中藥口服聯(lián)合大黃烏梅合劑高位保留灌腸結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法治療乙型肝炎慢加急性肝衰竭的臨床療效。方法將50例乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(25例)和對(duì)照組(25例)，對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，試驗(yàn)組除西醫(yī)常規(guī)治療外，同時(shí)給予大黃烏梅合劑高位保留灌腸(4周)和中藥辨證治療(8周)；觀察臨床療效，治療前、治療4周、治療8周的肝功能、凝血功能、NH3以及治療期和隨訪期病毒載量的變化情況。結(jié)果試驗(yàn)組總有效率為52%，對(duì)照組為40%，組間療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療4周后ALT、TBil、PT、PAT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，治療8周后ALT、TBil、Alb、PT、PAT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，隨訪48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)、病毒耐藥復(fù)發(fā)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合灌腸療法治療乙型肝炎慢加急性肝衰竭臨床療效良好，遠(yuǎn)期HBV DNA病毒陰轉(zhuǎn)率高，復(fù)發(fā)率低。

【關(guān)鍵詞】肝功能衰竭；灌腸；中西醫(yī)結(jié)合療法；HBV DNA轉(zhuǎn)陰

肝功能衰竭是各種肝臟疾病死亡的重要原因，嚴(yán)重威脅患者的生命，病死率高達(dá)50%～80%[1]。在我國(guó)，引起肝功能衰竭的主要病因是乙型肝炎病毒(HBV)，其中發(fā)生在慢性肝病基礎(chǔ)上的慢加急性肝功能衰竭尤為多見(jiàn)[2-3]。臨床實(shí)踐證明，中醫(yī)藥治療肝功能衰竭有確切療效，而中藥灌腸治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。我科在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用中藥辨證聯(lián)合大黃烏梅合劑高位保留灌腸治療乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝功能衰竭，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

一、病例選擇

(一)納入標(biāo)準(zhǔn) 符合慢加急性肝功能衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；有慢性乙型肝炎或代償期乙型肝炎后肝硬化基礎(chǔ)且HBV DNA陽(yáng)性；自愿入組并簽署知情同意書(shū)。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) 急性肝功能衰竭和亞急性肝功能衰竭患者；其他病因如自身免疫性、藥物性、酒精性、中毒性、寄生蟲(chóng)性肝病導(dǎo)致的慢性肝功能衰竭患者；妊娠或哺乳期婦女；原發(fā)性肝癌患者；合并其他嚴(yán)重的全身疾病和精神病者；合并其他病毒感染如抗HAV IgM、抗HCV、抗HDV、抗HEV以及抗HIV陽(yáng)性者；近3個(gè)月內(nèi)曾參加其他臨床試驗(yàn)者；不愿合作者；入院即合并Ⅲ期以上肝性腦病、腦水腫、嚴(yán)重感染、肝腎綜合征、消化道大出血等致死性并發(fā)癥患者。

二、一般資料

50例觀察對(duì)象均為2012年8月至2014年8月我院肝科住院患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各25例。兩組性別、年齡、病情分期等基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)(表1)，具有可比性。

三、治療方法

對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)，治療包括基礎(chǔ)治療和對(duì)癥支持治療。基礎(chǔ)治療：復(fù)方甘草酸苷注射液靜脈滴注，150 mg/次，1次/d；注射用還原型谷胱甘肽靜脈滴注，1.8 g/次，1次/d；促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素靜脈滴注，150 mg/次，1次/d。對(duì)癥支持治療：積極糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿；糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂；予核苷類抗病毒藥物抗病毒治療。共治療8周。試驗(yàn)組在上述西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用中醫(yī)辯證治療。分型：①濕熱瘀黃證，予涼血解毒化瘀方加減，水煎服，2次/d；②氣虛瘀黃證，予益氣解毒化瘀方加減，水煎服，2次/d。辯證加減方法：高度腹脹者，加萊菔子30 g，沉香6 g；食欲不振者，加雞內(nèi)金20 g或焦三仙各10 g；惡心嘔吐者，加陳皮15 g，姜半夏10～15 g或竹茹15 g；腹瀉便溏者，加炒薏苡仁30 g，豬苓20 g；口干、口苦、脅痛者，加郁金20 g，川楝子10 g；痰濕重，舌苔膩者，加陳皮15 g，砂仁12 g；皮膚瘙癢者，加牡丹皮20 g，秦艽20 g；失眠者，加酸棗仁20～30 g、合歡花20 g；鼻齒衄血或肌膚瘀斑者，加紫草30 g，白茅根15～30 g；五心煩熱或手足心熱者，加女貞子20 g，旱蓮草30 g。中藥口服7～8周。中藥保留灌腸：采用IMS-100A Plus結(jié)腸途徑治療系統(tǒng)，以0.9% NaCl溶液5 000 mL結(jié)腸灌洗，其后將大黃烏梅合劑(生大黃30 g，烏梅30 g，水煎取汁100 mL)高位保留灌腸。每日1次，共治療4周。

表1

四、觀察方法

兩組患者入院后行常規(guī)檢查，于治療前、治療4周、治療8周檢測(cè)肝功能(包括ALT、AST、TBil和Alb等)、凝血功能[凝血時(shí)間(PT)和凝血酶原活動(dòng)度(PTA)]和血氨(NH3)、HBsAg和HBV DNA，并隨訪24周和48周的HBsAg和HBV DNA，觀察臨床癥狀和體征變化。

五、療效標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)家“十二五”重大科技專項(xiàng)《慢加急性肝功能衰竭中西醫(yī)結(jié)合治療方案優(yōu)化研究》的療效標(biāo)準(zhǔn)擬定。臨床治愈：癥狀體征基本消失或明顯消失，肝功能正常，或輕微異常(TBil≤34 μmol/L，PTA≥55%，ALT≤55 IU/L)；有效：癥狀有所改善，肝功能有所好轉(zhuǎn)(TBil較原水平下降25%以上，ALT、AST較最高檢測(cè)值下降25%以上)，或PTA較原水平提高25%以上，且穩(wěn)定在2周以上，無(wú)明顯波動(dòng)者；無(wú)效：治療結(jié)束后患者癥狀無(wú)改善，TBil、PTA無(wú)恢復(fù)甚至加重，或患者病情繼續(xù)惡化，包括自動(dòng)出院者；死亡：經(jīng)治療無(wú)效死亡者。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料用t檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)，等級(jí)資料用Ridit分析；率的比較用χ2檢驗(yàn)。

結(jié)果

一、臨床療效比較

治療8周時(shí)，試驗(yàn)組總有效率為52%，對(duì)照組為40%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組病死率為12%，對(duì)照組病死率36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表2　兩組臨床療效比較(例)

二、肝功能變化情況

試驗(yàn)組治療前后組內(nèi)比較，ALT、TBil、Alb差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；對(duì)照組治療前后組內(nèi)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。組間比較，治療4周ALT和TBil較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，治療8周ALT、TBil、Alb較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

三、凝血功能及NH3變化情況

試驗(yàn)組治療4周和8周PT、PTA均較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療8周與治療4周比較，PTA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)照組治療4周和8周較治療前差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。試驗(yàn)組治療4周、8周PT、PTA均較對(duì)照組同期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。治療前后NH3組內(nèi)和組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表4)。

表3　兩組肝功能變化情況比較(±s)

注：與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05，##P<0.01。下同。

表4　兩組凝血功能及HMGB1變化情況比較(±s)

四、治療期和隨訪期病毒載量變化情況

治療期兩組HBsAg和HBV DNA均有不同程度的下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)、病毒耐藥復(fù)發(fā)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表5)。

表5　兩組HBsAg(±s)、HBV DNA陰轉(zhuǎn)(例)及

討論

肝功能衰竭的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前多數(shù)學(xué)者[4]認(rèn)為乙型肝炎相關(guān)性肝功能衰竭的發(fā)生機(jī)制以HBV感染引起的肝細(xì)胞免疫病理?yè)p傷及T淋巴細(xì)胞毒性反應(yīng)為主，而HBsAg在肝細(xì)胞內(nèi)的過(guò)度表達(dá)亦可造成細(xì)胞退變和壞死，HBV的基因變異與基因型均與肝功能衰竭發(fā)病密切相關(guān)，故抑制HBV誘導(dǎo)的肝臟炎癥和壞死是乙型肝炎相關(guān)性肝功能衰竭治療關(guān)鍵。研究表明[5,6]，在肝功能衰竭患者中給予核苷(酸) 類藥物抗病毒治療，可有效降低病毒載量，改善患者近期預(yù)后。

肝功能衰竭屬于中醫(yī)學(xué)“五衰”之一，應(yīng)列入急黃、瘟黃、疫黃、血證、臌脹等證。病因主要為疫毒、濕熱、痰火所致。濕熱疫毒壅盛，熏蒸肝膽，膽汁外溢，初起黃色鮮明，后期黃色晦暗。另外，平素氣血兩虛，正氣不足，難以御邪外出，以致邪氣迅速進(jìn)入血分，肝膽?zhàn)鰷懸罕a而發(fā)。治療當(dāng)清熱退黃、解毒、化瘀的同時(shí)，止血、通腑、開(kāi)竅并舉。本研究根據(jù)中醫(yī)理論辨證施治。涼血解毒化瘀方(赤芍60～150 g，茵陳30～90 g，梔子9～12 g，白花蛇舌草20～30 g，丹參30 g，炒白術(shù)30 g，茜草30～45 g，豨薟草30～45 g ，白芨15 g)，赤芍為君，茵陳為臣，主奏“清法”，化瘀解毒，瀉熱退黃；益氣解毒化瘀方[炙黃芪30 g，太子參15 g，茵陳30～60 g，虎杖15～30 g，丹參30 g，炙附子(附片、附塊)10～15 g，白術(shù)30 g，茜草30～45 g，豨薟草30～45 g，雞內(nèi)金20 g]，炙黃芪補(bǔ)氣為君，虎杖加丹參解毒化瘀為臣，“溫法”兼“消法”共用，扶正祛邪并舉。灌腸采用大黃烏梅合劑。大黃可瀉下清熱、涼血逐瘀，對(duì)腸道細(xì)菌繁殖有較好的預(yù)防作用，并可減少氨的生成。烏梅能斂能補(bǔ)，可預(yù)防大黃瀉下過(guò)度，取其酸柔之性，減少毒素的吸收，二味并用，共奏清腸、治黃、涼血、開(kāi)竅之功。大黃可清除 LPS，減少炎癥因子的釋放[7,8]，調(diào)節(jié)腸道菌群[9]，促進(jìn)抗生素肽的釋放[10]。烏梅可酸化腸道，降低血氨，減少內(nèi)毒素吸收[11]。

本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組總有效率為52%，對(duì)照組為40%，組間療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療 4 周后 ALT、TBil、PT、PTA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01) ，治療 8 周后 ALT、TBil、Alb、PT、PTA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，隨訪48周HBV DNA陰轉(zhuǎn)、病毒耐藥復(fù)發(fā)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合灌腸療法治療乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝功能衰竭臨床療效優(yōu)于西藥對(duì)照組，可有效改善生化指標(biāo)、凝血機(jī)制，降低病死率，遠(yuǎn)期HBV DNA病毒陰轉(zhuǎn)率高，復(fù)發(fā)率低，遠(yuǎn)期預(yù)后良好。因此只要契合病機(jī)，辨證適當(dāng)，中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合灌腸療法治療肝功能衰竭具有廣闊的發(fā)展前景，值得臨床推廣，廣大醫(yī)務(wù)工作者有必要繼續(xù)探索中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療方案。

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(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2015-10-13)

通信作者：王介非，Email：wjf_sm@126.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家“十二五”科技重大專項(xiàng)(2012ZX10005-005)

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