氯吡格雷在短暫性腦缺血發(fā)作中的效果及對(duì)血液指標(biāo)的影響

陳　俐　楊超豪　譚紅愉

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　廣州　510120

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氯吡格雷在短暫性腦缺血發(fā)作中的效果及對(duì)血液指標(biāo)的影響

陳俐楊超豪譚紅愉

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣州510120

【摘要】目的觀察氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的療效及其對(duì)患者多項(xiàng)血液指標(biāo)的影響。方法將180例TIA患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各90例。對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療，觀察組加用氯吡格雷。比較2組療效及預(yù)后，并采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血小板活化標(biāo)志物CD62p和PAC-1表達(dá)，ELISA試劑盒檢測(cè)血清血管性血友病因子(vWF)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、組織型纖溶酶原抑制劑(PAI-1)及炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18、MMP-9水平。結(jié)果觀察組近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，再發(fā)TIA和腦梗死發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，P<0.05。治療第7、14天，觀察組血小板CD62p、PAC-1表達(dá)及血清vWF、t-PA、PAI-1水平均顯著低于對(duì)照組；血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平均顯著低于對(duì)照組，P<0.05。結(jié)果氯吡格雷能有效抑制血小板活化，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低TIA的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)TIA的防治具有積極意義。

【關(guān)鍵詞】短暫性腦缺血發(fā)作；氯吡格雷；血小板活化；炎癥因子

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是由于局灶性腦或視網(wǎng)膜缺血所致的短暫的可逆的神經(jīng)功能障礙，發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘，通常在30 min內(nèi)完全恢復(fù)，超過(guò)2 h常遺留輕微神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，或CT及MRI顯示腦組織缺血征象，TIA頻繁發(fā)作會(huì)導(dǎo)致缺血性腦卒中，因此控制TIA發(fā)作是預(yù)防腦梗死發(fā)生的重要措施。TIA的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化、微栓塞、血流動(dòng)力學(xué)改變、心臟疾病等多種因素有關(guān)，抗血小板治療是目前TIA治療的首選方法，其中二磷酸腺苷受體拮抗劑氯吡格雷為臨床廣泛使用抗血小板藥物之一[1-2]。本研究主要通過(guò)對(duì)多項(xiàng)血液指標(biāo)的檢測(cè)，觀察長(zhǎng)期應(yīng)用氯吡格雷治療TIA的療效。

1資料與方法

1.1一般資料收集2012-01-2014-03來(lái)我院就診的短暫性腦缺血發(fā)作病例180例，臨床表現(xiàn)為感覺(jué)障礙、短暫性失語(yǔ)、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各90例。對(duì)照組男52例，女38例；平均年齡(68.25±9.65)歲；其中頸動(dòng)脈系統(tǒng)TIA 57例，椎基動(dòng)脈系統(tǒng)TIA 33例；發(fā)作頻率(2.52±1.28)次/例；發(fā)作持續(xù)時(shí)間(0.62±0.51)h；合并高血壓48例，高血脂35例，糖尿病22例。觀察組男49例，女41例；平均年齡(67.56±9.42)歲；其中頸動(dòng)脈系統(tǒng)TIA 54例，椎基動(dòng)脈系統(tǒng)TIA 36例；發(fā)作頻率(2.61±1.33)次/例；發(fā)作持續(xù)時(shí)間(0.65±0.49)h；合并高血壓51例，高血脂32例，糖尿病24例。2組患者間各項(xiàng)基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合1995年全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議有關(guān)TIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～70歲；(3)既往無(wú)急性腦血管疾病史且經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)無(wú)新鮮梗死灶及出血；(4)發(fā)病24 h內(nèi)入院。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并自身免疫性疾病者；(2)近1個(gè)月內(nèi)有感染史者；(3)各種原因?qū)е碌难“鍦p少癥；(4)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(5)合并嚴(yán)重頸椎病、梅尼埃綜合征者。

1.3治療方法對(duì)照組采用阿司匹林腸溶片治療，100 mg/(次·d)口服。觀察組在此基礎(chǔ)上加用氯吡格雷75 mg/(次·d)。

1.4觀察指標(biāo)分別在治療前及治療第7、14天取靜脈血5 mL。取2 mL進(jìn)行熒光標(biāo)記，采用流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測(cè)血小板活化標(biāo)志物CD62p(P-選擇素)和PAC-1(血小板膜暴露纖維蛋白原受體)表達(dá)率。另取3 mL分離血清，采用ELISA試劑盒檢測(cè)血清血管性血友病因子(vWF)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、組織型纖溶酶原抑制劑(PAI-1)及炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。

1.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn)近期療效：顯效，治療7 d后，TIA發(fā)作得到控制，發(fā)作減少或消失；有效，治療14 d后病情好轉(zhuǎn)，發(fā)作頻率持續(xù)時(shí)間有不同程度減少；無(wú)效，治療14 d后，病情未得到控制或惡化。總有效=顯效+有效。遠(yuǎn)期療效：對(duì)患者進(jìn)行隨訪，記錄再發(fā)TIA、非致死性腦梗死的發(fā)生率。

2結(jié)果

2.12組臨床療效比較觀察組近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，再發(fā)TIA和腦梗死發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組臨床療效比較　[n(%)]

2.2治療前后2組患者血小板CD62p、PAC-1表達(dá)及血清vWF、t-PA、PAI-1水平比較治療前2組患者間各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療第7、14天，觀察組患者血小板CD62p、PAC-1表達(dá)及血清vWF、t-PA、PAI-1水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組患者治療前后血小板CD62p、PAC-1表達(dá)及血清vWF、t-PA、PAI-1水平比較　

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.3治療前后2組血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平比較治療前2組各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第7、14天，觀察組患者血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　治療前后2組血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平比較　

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3討論

短暫性腦缺血發(fā)作可預(yù)示患者有發(fā)生腦梗死的可能。研究發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)生TIA，4%～8%的患者會(huì)在1個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中，12%的患者在1 a內(nèi)發(fā)生腦卒中，而5 a腦卒中發(fā)生率更高達(dá)25%，那些TIA頻繁發(fā)生者則約有50%的幾率在48 h內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中[3]，因此腦卒中的防治十分重要。目前TIA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但大部分專家學(xué)者都認(rèn)為TIA與腦血管痙攣、血液成分與血流動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)。近年來(lái)有科學(xué)家提出了微栓子學(xué)說(shuō)，認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落形成了栓子阻塞小動(dòng)脈反射性刺激小動(dòng)脈痙攣，使腦部區(qū)域性缺血而出現(xiàn)腦缺血癥狀是導(dǎo)致TIA的主要原因[4]。針對(duì)TIA的這種發(fā)病機(jī)制，臨床上常采用防止血管內(nèi)斑塊脫落和抗血小板的藥物阻斷TIA的發(fā)生[5]。氯吡格雷是臨床常用的血小板聚集抑制劑，通過(guò)選擇性地抑制二磷酸腺苷受體(ADP)與血小板受體的結(jié)合及抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡh/Ⅲa復(fù)合物的活化，而抑制血小板聚集[6]。我們的研究結(jié)果顯示，加用氯吡格雷治療后觀察組近期療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，再發(fā)TIA和腦梗死發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，再次證實(shí)了氯吡格雷在TIA防治中的療效。

CD62p和PAC-1是國(guó)內(nèi)外臨床常用的血小板活化標(biāo)志物，當(dāng)血小板或血管內(nèi)皮細(xì)胞受到氧自由基、凝血酶、組胺等物質(zhì)的刺激后，細(xì)胞漿內(nèi)α顆粒與細(xì)胞膜融合釋放CD62p；PAC-1則為GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物纖維蛋白原受體，被認(rèn)為是血小板活化的早期標(biāo)志物[7-8]。vWF、t-PA、PAI-1均是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后釋放的血管活性因子，當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落后，血管內(nèi)皮受損，血清內(nèi)vWF、t-PA、PAI-1水平也會(huì)隨之升高并隨著病情的好轉(zhuǎn)而下降[9]。本文研究結(jié)果顯示，治療第7、14天觀察組患者血小板CD62p、PAC-1表達(dá)及血清vWF、t-PA、PAI-1水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明氯吡格雷治療后TIA患者血小板活化得到有效抑制，內(nèi)皮細(xì)胞損傷也得到更好的恢復(fù)。

既往研究結(jié)果表明，腦血管患者斑塊不穩(wěn)定還與炎癥因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等血清學(xué)因子相關(guān)，炎癥反應(yīng)以及MMP-9能促進(jìn)各種蛋白質(zhì)成分降解是導(dǎo)致斑塊易于破裂和脫落的重要因素，各類腦血管疾病患者血清中白細(xì)胞介質(zhì)和MMP-9水平顯著高于健康人群[10-12]。高同型半胱氨酸血癥可能是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的危險(xiǎn)因素，TIA患者血清Hcy水平亦顯著高于健康人群[13]。我們研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，可見(jiàn)氯吡格雷治療能有效控制TIA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，降低TIA的再發(fā)率，防止腦卒中的發(fā)生。

4參考文獻(xiàn)

[1]白維,李堯，劉陽(yáng),等.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作臨床療效觀察[J].中國(guó)心血管病研究,2011,9(1)：42-43.

[2]Furie KL，Kasner SE，Adams RJ，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association[J].Stroke,2011,42(1)：227-276.

[3]賈建平.神經(jīng)病學(xué)[M].6版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2009：173-175.

[4]韓菲，楊中華.短暫性腦缺血發(fā)作定義的演變及最新進(jìn)展[J].中國(guó)卒中雜志，2010，5(3)：245-250.

[5]林暉.氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療短暫性腦缺血發(fā)作近遠(yuǎn)期療效觀察[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012,18(5)：798-790.

[6]高飛,陳晶,賀政新,等.抗血小板藥物對(duì)TIA患者CD62p和PAC-1表達(dá)率的作用[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2014,16(5)：364-366.

[7]Ferroni P，Marlini F，Riondino S，et al.Souluble P-selectin as a marker of in vivo platelet activation[J]. Clin Chim Acta,2009,399(1/2)：88-91.

[8]Serebruany V，Malinin A，Aradi D，et al.The vitro effects of niacin on platelet biomarkers in human volunteers[J].Thromb Haemost,2010,104(2)：311-317.

[9]鄭兵,池云.短暫性腦缺血發(fā)作患者血漿vWF、tPA、PAI-1水平的觀察[J].遼寧醫(yī)學(xué)雜志，2006,20(2)：87-88.

[10]李家增.炎癥和動(dòng)脈血栓形成[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2007,28(4)：509-510.

[11]趙玉玲.IL-10對(duì)急性腦梗塞患者治療及預(yù)后的影響[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2007,34(11):2 189-2 190.

[12]張麗麗,王會(huì)奇,脫厚珍,等.腦血管病急性期MMP-9、IL-6和IL-10水平變化的研究[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2014,21(6)：407-410.

[13]徐海英.短暫性腦缺血發(fā)作患者血漿Hcy、ET、NO、FA、VitB12水平變化的臨床研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2009,4(20)：21-22.

(收稿2015-03-24)

【中圖分類號(hào)】R743.31

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)06-0031-03