特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病療效和安全性的Meta分析

馬麗萍，沈司京，吝戰(zhàn)權(quán)，陳　燦，張　蕾(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院藥劑科，北京　100144)

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·用藥評(píng)價(jià)·

特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病療效和安全性的Meta分析

馬麗萍*，沈司京#，吝戰(zhàn)權(quán)，陳燦，張蕾(北京大學(xué)首鋼醫(yī)院藥劑科，北京100144)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.022

摘要目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的有效性及安全性，為甲真菌病治療中抗菌藥物的選擇提供參考。方法：使用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、EMbase、PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)等，檢索時(shí)間段為建庫(kù)至2014年11月。查找用英文或中文發(fā)表的比較特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，用RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：總共納入10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(1 839例患者)進(jìn)行Meta 分析，其中對(duì)10個(gè)研究(1 839例患者)進(jìn)行了有效性(真菌治愈率)的評(píng)價(jià)，特比萘芬組的真菌治愈率優(yōu)于伊曲康唑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.29，95%CI=(1.13, 1.46)，P<0.000 1]；9個(gè)研究(1 711例患者)報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.04，95%CI=(0.84，1.29)，P=0.72]；特比萘芬組的胃痛的發(fā)生率顯著高于伊曲康唑組(P=0.05)，而肝功異常的發(fā)生率明顯低于伊曲康唑組(P≤0.05)。所有試驗(yàn)中均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)顯示，特比萘芬治療甲真菌病的療效優(yōu)于伊曲康唑，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞特比萘芬； 伊曲康唑； 甲真菌??； Meta分析

Meta-analysis on Efficacy and Safety of Terbinafine and Itraconazole in Treatment of Onychomycosis

MA Liping, SHEN Sijing, LIN Zhanquan, CHEN Can， ZHANG Lei(Dept.of Pharmacy, Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically assess the efficacy and safety of terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis, and to provide reference for the selection of antibiotics in the treatment of onychomycosis. METHODS: Computers was used to retrieve the Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMbase, PubMed and Chinese Bio-Medicine Database and Wanfang database and some related literatures manually searched until Nov. 2014. Randomized controlled trails (RCT) with comparison of efficacy and safety of terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis in English and Chinese were searched, the data were extracted and the methodological quality of the included studies were assessed. The Cochrane Collaboration’s software RevMan 5.1 was used for meta-analysis. RESULTS: There were 10 RCT, including 1 839 cases in meta-analysis, of which effectiveness(fungus cure rate) of 10 trials(1 839 patients) were assessed; and the fungus cure rate of terbinafine group was significantly higher than that of itraconazole group, with statistically significant difference[RR=1.29, 95%CI=(1.13，1.46)，P<0.000 1]. 9 trials (1 711 patients) had adverse drug reactions, there were no significant difference between two groups[RR=1.04，95%CI=(0.84，1.29)，P=0.72]. The incidence of stomachache in terbinafine group was significantly higher than that in itraconazole group(P=0.05), but the incidence of liver function abnormalities in terbinafine group was significantly lower than that in itraconazole group(P≤0.05). No severe adverse reactions were observed in all trials. CONCLUSIONS: Current clinical evidence shows that terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis have higher fungus cure rate and safety. And terbinafine is more effective than itraconazole in treatment of onychomycosis without severe adverse reactions.

KEYWORDSTerbinafine; Itraconazole; Onychomycosis; Meta-analysis

甲真菌病是皮膚科常見(jiàn)的慢性疾病，在皮膚真菌感染中由甲真菌引起的約占30%[1-2]。甲真菌病具有致甲變色變形、難治愈、易復(fù)發(fā)和傳染性強(qiáng)等臨床特點(diǎn)，如老年甲真菌病患者會(huì)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥(如蜂窩織炎等)；又如糖尿病或周?chē)懿』颊?，若患上甲真菌病，其病情?huì)進(jìn)一步發(fā)展，累及患者的肢體；這些并發(fā)癥雖不常見(jiàn)，但會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3-6]。因此，甲真菌病不僅僅涉及到患者美容問(wèn)題，醫(yī)務(wù)人員需提高警惕，積極治療，患者也需積極配合。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，新型廣譜抗真菌藥物如伊曲康唑和特比萘芬等陸續(xù)應(yīng)用于臨床，在甲真菌病的治療中取得了較好的療效[7-14],但不同患者尤其是伴有惡心、嘔吐、皮疹或肝功能異常等癥狀的患者該如何選擇這兩種藥物呢？為了優(yōu)化治療方案，提高患者的依從性和生活質(zhì)量，本文薈萃分析了特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的有效性和安全性，以期獲得循證證據(jù)，為臨床甲真菌病的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1資料來(lái)源

1.1.1文獻(xiàn)要求：公開(kāi)發(fā)表的口服特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的中文或英文原始研究。

1.1.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)，無(wú)論其是否采用盲法。

1.1.3研究對(duì)象：根據(jù)病史、臨床癥狀、體征、顯微鏡檢查和真菌培養(yǎng)確診為甲真菌病的患者?；颊吣挲g、性別、種族不限，肝、腎功能正常且無(wú)系統(tǒng)性疾病。甲真菌病的診斷參照納入文獻(xiàn)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且入選文獻(xiàn)所描述的診斷標(biāo)準(zhǔn)基本相同。

1.1.4干預(yù)措施：納入比較特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的療效及安全性的研究。治療組采用特比萘芬連續(xù)或間歇沖擊療法，對(duì)照組采用伊曲康唑連續(xù)或間歇沖擊療法，2組每日給藥總劑量和給藥頻率可不同。

1.1.5結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)主要為真菌治愈率，且顯微鏡檢查和真菌培養(yǎng)均為陰性；安全性指標(biāo)主要為不良反應(yīng)發(fā)生率，包括與藥物有關(guān)的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查異常等。

1.2文獻(xiàn)檢索及資料收集

文獻(xiàn)檢索方法主要采用計(jì)算機(jī)檢索，包括Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、EMbase、PubMed、MEDLINE、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等權(quán)威醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)及手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2014年11月，再根據(jù)已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次擴(kuò)展檢索。進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)，針對(duì)各數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)采取相應(yīng)的檢索策略和檢索式，英文數(shù)據(jù)庫(kù)為主要檢索資源，英文檢索式為“terbinafine”“itraconazole”“randomized controlled trial”“toenail onychomycosis or toenail tinea infection or dermatophyte nail infection” 和“human”。中文檢索詞為相應(yīng)的主題詞，運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍運(yùn)算符等制定檢索式。手工檢索主要是從納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中，查找符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.3資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)檢索策略收集的所有文獻(xiàn)均由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，首先閱讀題目，若內(nèi)容相關(guān)再閱讀摘要。閱讀題目和摘要后，排除明顯不符合納入的文獻(xiàn)和符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合的試驗(yàn)進(jìn)行全文閱讀。用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的表格提取資料，資料內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者年齡、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療程、樣本量、結(jié)局指標(biāo)(真菌治愈率和不良反應(yīng)發(fā)生率)。由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取資料，意見(jiàn)不同時(shí)通過(guò)討論或咨詢(xún)第三方專(zhuān)家決定。如遇到數(shù)據(jù)缺失、不清楚或者表達(dá)方式不符合標(biāo)準(zhǔn)的資料，評(píng)價(jià)員盡量與原作者聯(lián)系獲取或明確相關(guān)信息，對(duì)表述不清或無(wú)法分析的數(shù)據(jù)，在獲得原作者的回復(fù)之前暫不采用。采用Jadad改良法制定的量表評(píng)價(jià)納入RCT的質(zhì)量[15]，具體方法：(1)隨機(jī)化方法。恰當(dāng)—如計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類(lèi)似的方法(2分)，不清楚—試驗(yàn)描述為隨機(jī)試驗(yàn)，但未告知隨機(jī)分配產(chǎn)生的方法(1分)，不恰當(dāng)—如采用交替分配或類(lèi)似的半隨機(jī)化方法(0分)；(2)分配隱藏。分配隱藏恰當(dāng)(2分)，不清楚(1分)，不恰當(dāng)(0分)；(3)盲法。恰當(dāng)—使用完全一致的安慰劑或類(lèi)似的方法(2分)，不詳—試驗(yàn)稱(chēng)為雙盲法，但未交代具體的方法(1分)，非盲法—未采用雙盲法或盲的方法不恰當(dāng)(0分)；(4)失訪與退出。具體描述了撤除或退出的數(shù)目和理由(1分)，未報(bào)告撤除或推出的數(shù)目或理由(0分)。記分為0～7分，1～3分的試驗(yàn)將被視為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

Meta分析需要將多個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果合并成某個(gè)單一的效應(yīng)量或效應(yīng)尺度，即用某個(gè)合并統(tǒng)計(jì)量反映多個(gè)獨(dú)立研究的綜合效應(yīng)。統(tǒng)計(jì)軟件采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)作為有效性和安全性的分析統(tǒng)計(jì)量,計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。Meta分析可簡(jiǎn)單歸納為定量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，按統(tǒng)計(jì)原理，只有同質(zhì)的資料才能進(jìn)行多個(gè)研究的統(tǒng)計(jì)量的合并，反之則不能，因此在合并數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析前，應(yīng)采用卡方檢驗(yàn)對(duì)納入研究的資料進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P=0.05)，若各試驗(yàn)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05和I2<50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，若研究結(jié)果差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并對(duì)產(chǎn)生異質(zhì)性的原因作進(jìn)一步分析。某些因素(如研究質(zhì)量的差異，干預(yù)措施的差別)可能對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生重要影響，因此通過(guò)剔出相關(guān)的研究進(jìn)行敏感性分析，以觀察同質(zhì)性和合并結(jié)果是否發(fā)生明顯變化，保證判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強(qiáng)度。若研究間異質(zhì)性太大，無(wú)法進(jìn)行Meta分析時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，本研究共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)50篇。通過(guò)閱讀題目、摘要及全文，最終有10項(xiàng)研究(9篇英文和1篇中文)[16-25]符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的特征，見(jiàn)表1(注：連續(xù)服藥表示每日都給藥，間歇沖擊表示連續(xù)服藥l周，停藥3周為1個(gè)療程)。

2.2納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

4個(gè)研究[16,18,20,24]明確指出了隨機(jī)分配的方法，5個(gè)研究[16,18-22]恰當(dāng)?shù)氖褂昧穗p盲，8個(gè)研究[16-22,24]描述了失訪與退出。其中7個(gè)研究[16,18-22,24]的Jadad評(píng)分為4～7分，為高質(zhì)量研究。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表1　納入RCT的10項(xiàng)研究的特征

注：“—”表示無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

Note: “—”stands for no relevant data available

表2　納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3有效性及安全性

2.3.1特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的有效性評(píng)價(jià)：有10個(gè)研究比較了特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的有效性[16-25]。共納入1 839例患者，其中特比萘芬組925例，伊曲康唑組914例，各研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01，I2=76%)；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見(jiàn)圖1。特比萘芬組治療甲真菌病的真菌治愈率明顯高于伊曲康唑組[RR=1.29，95%CI=(1.13,1.46),P<0.000 1]，分別為75.0%和55.9%。根據(jù)特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的不同給藥方案(連續(xù)或間歇沖擊療法)，分為3個(gè)亞組，Meta分析結(jié)果見(jiàn)表3。有3項(xiàng)研究[16,18-19]對(duì)特比萘芬連續(xù)療法和伊曲康唑連續(xù)療法的真菌治愈率進(jìn)行比較，Meta分析結(jié)果顯示特比萘芬組真菌治愈率明顯高于伊曲康唑組[RR=1.31，95%CI=(1.06，1.62)，P=0.01]；有6項(xiàng)研究[17,20-23，25]比較了特比萘芬連續(xù)療法和伊曲康唑間歇沖擊療法的真菌治愈率，結(jié)果顯示特比萘芬組明顯高于伊曲康唑組[RR=1.37，95%CI=(1.08，1.75)，P=0.01]。有2項(xiàng)研究[17,24]比較了特比萘芬間歇沖擊療法和伊曲康唑間歇沖擊療法的真菌治愈率，結(jié)果顯示2組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.03，95%CI=(0.91，1.18)，P=0.61]。

2.3.2特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的安全性評(píng)價(jià)：10個(gè)研究中，9個(gè)研究[16-21,23-25]對(duì)特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的不良反應(yīng)進(jìn)行了比較，納入1 711例患者，其中特比萘芬組850例，伊曲康唑組861例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示2組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.83，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示特比萘芬組和伊曲康唑組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.04，95%CI=(0.84, 1.29),P=0.72]，見(jiàn)圖2。9個(gè)研究報(bào)告的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、味覺(jué)障礙、消化不良、頭痛、肝功能異常和病毒感染等情況，但無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。對(duì)各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別進(jìn)行比較，Meta分析結(jié)果顯示，特比萘芬組胃痛的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于伊曲康唑組(P=0.05)，而肝功能異常的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于伊曲康唑組(P=0.05)，其余各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

3討論

圖1　特比萘芬與伊曲康唑治療甲真菌病不同療法真菌治愈率比較的森林圖Fig 1　Forest plot comparison of fungus cure rate between terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis

甲真菌病是一類(lèi)常見(jiàn)的真菌感染性疾病，具有傳染性強(qiáng)、發(fā)病率高(據(jù)全球范圍流行病學(xué)調(diào)查，其發(fā)病率為6.5%～13.0%，60歲以上成人、70歲以上成人和服用免疫抑制劑患者的發(fā)病率分別為20.0%、50.0%和15.0%～40.0%[26-28])，容易復(fù)發(fā)和再感染等特點(diǎn)，雖不危及生命，但嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。新型廣譜抗真菌藥物如伊曲康唑和特比萘芬等因具有療效顯著、安全性高和依從性好等優(yōu)點(diǎn)而逐漸成為治療甲真菌病的一線用藥。那么特比萘芬和伊曲康唑在治療甲真菌病方面誰(shuí)更有優(yōu)勢(shì)呢？伴發(fā)其他疾病的甲真菌病患者該如何選擇藥物呢？迄今為止，針對(duì)這些問(wèn)題，已有很多研究，但是研究結(jié)果卻有較大差異，很難得出一個(gè)明確的一般性結(jié)論。為了優(yōu)化治療方案，提高患者的真菌治愈率和依從性，本研究用Meta分析法比較了兩者通過(guò)不同治療方法治療甲真菌病的療效和不良反應(yīng)，以求為臨床個(gè)體化用藥提供依據(jù)。

圖2　特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病不良反應(yīng)比較的森林圖Fig 2　Forest plot comparison of adverse reactions between terbinafine and itraconazole in treatment of onychomycosis

不同療法亞組分析特比萘芬伊曲康唑特比萘芬伊曲康唑事件總病例數(shù)事件總病例數(shù)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度[95%CI]顯著性連續(xù)用藥連續(xù)用藥2873952193981.31[1.06,1.62]P=0.01連續(xù)用藥間歇沖擊4055432865441.37[1.08,1.75]P=0.01間歇沖擊間歇沖擊617057681.03[0.91,1.18]P=0.61

3.1有效性分析

本研究共納入10項(xiàng)研究，比較了特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的療效，其中3項(xiàng)研究比較了特比萘芬和伊曲康唑連續(xù)療法，5項(xiàng)研究比較了特比萘芬連續(xù)療法和伊曲康唑間歇沖擊療法。Meta分析結(jié)果表明特比萘芬連續(xù)療法比伊曲康唑連續(xù)或間歇沖擊療法在治療甲真菌病方面有更好的療效，但特比萘芬間歇沖擊療法和伊曲康唑間歇沖擊療法差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。特比萘芬連續(xù)治療甲真菌病優(yōu)于伊曲康唑連續(xù)或間歇沖擊療法可能有如下原因：(1)特比萘芬比伊曲康唑在體外有更高的抗真菌活性[29]；(2)特比萘芬是殺菌劑，其最低殺菌濃度約為0.004 μg/ml，而伊曲康唑?yàn)橐志鷦渥畹鸵志鷿舛缺忍乇容练腋?0倍，只有加大10倍劑量才可達(dá)到殺菌濃度，其最低殺菌濃度約為0.6 μg/ml，但相應(yīng)不良反應(yīng)也會(huì)增多[29]；(3)推薦劑量下，特比萘芬口服后在指或趾甲中的濃度大約比其最低殺菌濃度高100倍，而伊曲康唑在指或趾甲中的濃度僅介于殺菌和抑菌濃度之間，增加其劑量，不良反應(yīng)也相應(yīng)增多[29-30]。

表4　特比萘芬與伊曲康唑治療甲真菌病不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3.2安全性分析

7個(gè)研究對(duì)特比萘芬和伊曲康唑治療甲真菌病的安全性進(jìn)行了比較，Meta分析結(jié)果顯示，特比萘芬組和伊曲康唑組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告，但味覺(jué)障礙的發(fā)生率特比萘芬組比伊曲康唑組高。腹瀉和肝功異常的發(fā)生率特比萘芬組比伊曲康唑組低。因此，用特比萘芬或伊曲康唑治療甲真菌病時(shí)，要綜合考慮患者的身體狀況和藥物的安全性，為患者提供安全有效的個(gè)體化治療。

本研究的不足在于納入的文獻(xiàn)僅4篇提到隨機(jī)分配方法，其次納入研究的隨訪時(shí)間差別較大，可能會(huì)影響有效性和安全性的評(píng)價(jià)。未來(lái)的研究可以延長(zhǎng)隨訪的時(shí)間，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)特比萘芬與伊曲康唑治療甲真菌病的真菌治愈率和臨床治愈率。

綜上所述，特比萘芬治療甲真菌病的真菌治愈率優(yōu)于伊曲康唑，且肝功能異常的發(fā)生率低于伊曲康唑。

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(收稿日期：2015-09-09)

中圖分類(lèi)號(hào)R978.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)02-0201-05

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：judyssj@sina.com

*主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)和治療藥物監(jiān)測(cè)。E-mail：applemary18@163.com