干擾素在原發性肝癌治療中的應用進展

程其嬌，陳安海

(遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003)

干擾素在原發性肝癌治療中的應用進展

程其嬌，陳安海

(遵義醫學院附屬醫院，貴州遵義563003)

干擾素(IFNs)是一種具有抗病毒、抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡等作用的細胞因子，臨床上被廣泛用于抗病毒治療。近年研究發現，IFNs有預防病毒性肝炎相關肝癌發生及肝癌術后復發、轉移的作用。本文就IFNs在預防病毒性肝炎相關肝癌的發生及術后復發、轉移中的作用機制作一綜述。

原發性肝癌；干擾素；細胞凋亡；復發；轉移

原發性肝癌(簡稱肝癌)惡性程度高，患者預后差，5年生存率極低[1]。肝癌起病隱匿，早期臨床表現無特異性，大多數患者確診時已處于中晚期。對于早期明確診斷者手術切除、微創治療有一定效果，但術后復發及轉移率較高。干擾素(IFNs)是1957年Isaacs等在研究流感病毒干擾現象時首次發現的，是一種具有廣泛生物學活性的免疫細胞因子。研究發現，IFNs不僅具有抗病毒作用，還具有抑制細胞分裂、調節免疫等多種生物學作用[2]。根據分泌細胞、基因序列和氨基酸組成將IFNs分為三大類，Ⅰ類包括IFN-α、IFN-β，Ⅱ類為IFN-γ，Ⅲ類為IFN-λ。近年研究發現，IFNs對病毒性肝炎相關肝癌具有一定治療效果。本文結合文獻就IFNs在病毒性肝炎相關肝癌中的治療作用及機制作一綜述。

1 IFNs在病毒性肝炎相關肝癌中的應用

1.1 抑制慢性病毒性肝炎病情進展 病毒性肝炎是肝癌發生的重要危險因素，尤其與乙肝、肝硬化、肝癌的遞進發展關系密切。目前對引起病毒性肝炎和促進肝癌發生的機制尚不清楚，可能與病毒基因組整合入宿主肝細胞基因組引起遺傳學改變等相關。因此推測，抗病毒治療用于預防慢性病毒性肝炎相關肝癌可能有效。IFNs有抑制病毒復制作用，可通過與細胞膜上的IFNs受體結合誘生多種抗病毒蛋白(如蛋白激酶、磷酸二酯酶等)，阻礙病毒核酸及蛋白的合成而發揮抗病毒作用[3]。IFNs在病毒性肝炎治療中的效果已得到證實。如舒雪保[4]研究發現，IFNs治療慢性乙肝1、3、6個月時，患者HBsAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率和HBeAg血清轉換率均優于普通保肝藥；王典[5]采用IFNs治療慢性病毒性肝炎，治療期間患者Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白及透明質酸酶等多項肝纖維化指標變化均明顯低于對照組。上述短期IFNs治療乙肝在預防其發展為肝硬化、肝癌中有一定效果，但其長期療效尚存在爭論。Seo等[6]將這些爭議歸結為不可避免的局限性比較研究，主要包括不同基準特征研究和適度抑制乙肝病毒復制的IFNs相對核苷及其類似物研究。

1.2 抑制肝癌術后復發、轉移 肝癌術后復發率高達60%。術后3年復發率為40%～50%，5年復發率為60%～70%，甚至更高，而肝內復發是大多數肝癌患者手術治療后致死的主要原因[7，8]。Sun等[9]研究發現，IFN-α能夠減少乙肝相關肝癌患者的術后復發。近年隨著對IFNs研究的不斷深入，IFNs用于預防肝癌切除術后和消融術后復發的報道不斷增多。如Zuo等[10]研究發現，經導管動脈化療栓塞(TACE)聯合IFN-α治療乙肝后原發性肝癌，患者的總生存率比單獨使用TACE者明顯延長，復發率亦明顯降低。國內劉建平等[11]亦有類似報道。Tsujita等[12]報道，IFNs能降低丙肝后肝癌的復發率。IFNs降低術后復發、轉移率的具體機制仍不明確，有待于進一步研究證實。

2 IFNs治療肝癌的作用機制

2.1 影響細胞周期 腫瘤生長快的原因主要是由于癌細胞的無限制增殖，且其細胞周期縮短，細胞死亡相對或絕對減少。IFNs主要通過誘導細胞凋亡和抑制肝癌細胞周期相關蛋白表達等抑制腫瘤細胞增殖。Maeda等[13]研究發現，IFN-α在細胞周期G0/G1期通過依賴INFAR2信號傳導通路(JAK/STAT)誘導細胞凋亡，證實G0/G1軸系可激活肝癌細胞，使其在S/G2/M期凋亡，這為G0/G1期細胞死亡做準備。這是目前第一個證明IFN-α抗癌作用機制的研究。近年研究還發現，IFN-γ可通過增加Cip/CKIs家族相應蛋白的表達而抑制癌細胞增殖，如p21抑制Cyclin E；CDK2復合物的激活，阻滯細胞G1期和S期而發揮抗腫瘤作用[14]。INF-γ還可通過下調c-myc、增加Mad1表達等影響細胞周期變化、抑制癌細胞增殖[15，16]。

2.2 誘導細胞凋亡 細胞凋亡是由基因嚴密調控細胞主動參與的一種程序性死亡，以清除體內衰老、損傷、多余的細胞。與細胞凋亡相關的基因主要包括抑制凋亡基因和促進凋亡基因。作為主要促進細胞凋亡的bax基因，通過抵消抑制凋亡基因bal-2的調節來發揮細胞凋亡的正反饋調節作用[17]。有研究發現，采用不同濃度IFNs處理肝癌細胞CBRH-7919，隨著作用時間的延長，肝癌細胞可出現核固縮、核溶解及核碎裂等一系列較為經典的連續性細胞凋亡過程以及bax蛋白表達明顯增加，IFNs誘導肝癌細胞凋亡的機制可能與其上調促進細胞凋亡基因bax蛋白表達，進而加強自身機體對肝癌細胞的凋亡作用有關[18]；IFN-γ通過與膜受體INFGR1/2結合，激活JAK-STAT1信號通路，從而誘導caspase-1生成，同時上調p53和p21，抑制細胞G1/S期轉換而促進細胞凋亡[19]。Herzer等[20]發現，IFN-α對肝癌細胞株的生長抑制作用，不僅需要PML-NB的感應，還需要腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)在mRNA和蛋白水平上的表達，RNAi沉默所致的PML在肝癌細胞中表達下調，從而抑制了TRAIL的表達，阻礙IFN-α誘導細胞凋亡，證實了TRAIL在肝癌中作為一種新型PML調節細胞凋亡的下游轉錄靶點，也揭示了PML和TRAIL對IFN-α在肝癌中調節細胞凋亡與腫瘤細胞p53的表達密切相關。

2.3 抗腫瘤血管生成 肝癌組織中新生血管形成與原發性肝癌的侵襲、轉移及術后復發有關；血管生成因子[如血管內皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)等]在血管形成方面扮演著重要角色。有研究證實，IFNs可通過下調VEGF和抑制HGF表達，發揮抗腫瘤血管形成作用[21]；轉錄因子Sp1在腫瘤組織中有異常表達和活化，可參與腫瘤的發生、發展及轉移[22]。近年研究發現，Sp1可通過與VEGF啟動子特異性結合，導致VEGF下游基因過度表達，從而上調VEGF，增強腫瘤血管生成，促進癌細胞的侵襲和轉移[23]；IFN-α可下調肝癌細胞株MHCC97H中Sp1的活性及磷酸化水平[24]。以上研究說明，IFNs可能通過影響肝癌組織Sp1的表達和活性，間接下調VEGF表達，發揮抑制血管生成作用。因此，在一定程度上Sp1可作為預測IFN-α治療肝癌效果的指標。

2.4 其他 ①干擾素刺激基因15(ISG15)：ISG15是一種類泛素蛋白基因，受IFN-α轉錄的調節。研究發現，ISG15異常表達可增加整體蛋白泛素化，通過上調腫瘤抑癌基因蛋白表達促進肝癌細胞凋亡[25]。但Li等[26]研究認為，ISG15能夠引發肝癌細胞的增殖和轉移。上述研究對ISG15治療肝癌的作用存在爭議。有待進一步設計更加嚴謹的實驗加以證實。②免疫調節：晚期原發性肝癌患者病情進展迅速，與機體免疫損傷有著密切關系。IFNs作為一種重要的免疫調節劑，早期研究證實其可通過促進癌細胞表面主要組織相容性復合體表達，提高Th細胞、APC以及CTL等靶細胞對癌細胞的識別作用，減弱癌細胞逃避機制而發揮抗腫瘤作用[27，28]。近年黃得校等[29]采用大劑量IFNs聯合TACE治療肝癌，患者血清T細胞亞群明顯升高，如CD3+、CD4+、NK細胞比例等。由此推測，IFNs可加速人NK細胞增殖，從而增強NK細胞與靶細胞的黏合，直接非特異性地溶解腫瘤細胞。

綜上所述，IFNs可通過抑制病毒復制及肝細胞纖維化控制慢性病毒性肝炎病情進展；通過誘導細胞凋亡、影響細胞周期和抑制腫瘤血管形成等降低肝癌患者術后復發及轉移，有望成為一種新型的抗腫瘤藥物。

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貴州省科技計劃課題(黔科合SY字[2011]3056號)。

陳安海(E-mail： 490027214@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.040

R735.7

A

1002-266X(2016)24-0103-03

2015-12-01)