全膝、全髖關節置換術后應用FXaI與LMWH導致出血風險的Meta分析

邱月，楊春喜，李威利，朱裕昌

(同濟大學附屬上海第十人民醫院，上海200072)

全膝、全髖關節置換術后應用FXaI與LMWH導致出血風險的Meta分析

邱月，楊春喜，李威利，朱裕昌

(同濟大學附屬上海第十人民醫院，上海200072)

目的 系統評價全膝關節置換術(TKA)和全髖關節置換術(THA)后應用FXa抑制劑(FXaI)與低分子肝素(LMWH)抗凝治療導致出血的風險。方法 計算機檢索PubMed、Web of Science、Obvid、Elsevier、the Cochrane Library中關于TKA和THA后應用FXaI與LMWH抗凝治療導致出血的隨機對照研究(分別為FXaI組、LMWH組)，檢索時限2004年1月～2014年6月。采用Review Manager5.2軟件對出血風險進行Meta分析。結果 共納入10篇研究，FXaI組12 311例，LMWH組12 486例。FXaI組與LMWH組大出血發生率分別為0.58%、 0.58%；臨床相關性非大出血發生率分別為3.08%、3.04%；小出血發生率分別為4.68%、5.06%；總出血發生率分別為7.87%、8.08%；兩組比較P均>0.05。結論 TKA和THA后應用FXaI與LMWH抗凝治療均可導致出血發生，但其出血風險比較并無明顯統計學差異。

關節置換術；低分子肝素；FXa抑制劑；出血；Meta分析法

全膝關節置換術(TKA)和全髖關節置換術(THA)后需行抗凝治療以降低深靜脈血栓形成(DVT)的發生。低分子肝素(LMWH)是臨床常用的抗凝藥物，但其應用后出血風險較高[1]。近年來，以利伐沙班和阿哌沙班為代表的新型口服抗凝藥FXa抑制劑(FXaI)逐漸用于臨床[2，3]，目前其應用后導致出血風險的研究相對較少，而且尚無與LMWH的對比研究[4]。本文對TKA、THA后應用FXaI與LMWH導致的出血風險進行系統分析，以期為TKA、THA后抗凝藥物的選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Web of Science、Obvid、Elsevier、the Cochrane Library，英文檢索詞：total knee replace， total knee arthroplasty， TKA， anticoagulation， anticoagulant， low molecular weight heparin， LMWH， factor Xa inhibitor， FXaI。檢索時限2004年1月～2014年6月。

1.2 文獻篩選 通過閱讀標題、摘要進行初步篩選，對潛在的合格文獻進行全文閱讀以確認是否符合納入標準與排除標準。納入標準：①研究對象年齡>18歲；②進行TKA或THA者；③對FXaI和LMWH進行對比分析的國外臨床研究(分別作為FXaI組、LMWH組)；④結果中至少包括一項出血指標，即大出血(明顯的急性、臨床相關性出血，并伴隨以下至少一個指征：Hb水平在24 h內降低≥2 g/dL；輸注不少于2個單位的濃集紅細胞；顱內、椎管內、眼內、心包內或腹膜后等重要部位出血；出血進入手術關節內，需要額外的手術處理或治療；肌肉內出血伴隨骨筋膜室綜合征；致命性出血)、臨床相關性非大出血(明顯的急性、臨床相關性出血，如傷口血腫、挫傷或瘀斑、胃腸道出血、咯血、血尿、鼻出血等，但沒有達到大量出血的標準)、小出血(明顯的臨床相關性出血，但沒有達到大出血或臨床相關性非大量出血的標準)及總出血(包含以上三種出血)；⑤前瞻性、隨機對照研究；⑥靜脈造影明確無靜脈血栓。排除標準：①重復發表的文獻；②非隨機對照研究；③非TKA或THA后抗凝對比研究；④無原始出血數據；⑤不符合統計學分析原則。

1.3 資料提取與質量評價 由1名評價者獨立提取數據，2名評價者進行質量評價,如遇分歧則討論解決。數據提取包括人口統計學資料、藥物類型、藥物用法用量、出血類型等。質量評價采用改良Jadad評分量表，評價內容包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、納入與排除標準。1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.4 統計學方法 采用Revman5.2統計軟件進行Meta分析。異質性檢驗采用Mantel-Haenszel，chisquared test法；I2≤50%，P≥0.05表明同質性較好，采用固定效應模型進行合并分析；反之則采用隨機效應模型進行合并分析。結果以危險比(RR)和95%可信區間(95%CI)表示，通過漏斗圖檢驗有無發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果及納入文獻基本情況 按照檢索策略初次檢索到412篇文獻，通過閱讀標題、摘要及全文，最終納入10篇[5～14]，共計24 797例患者，其中FXaI組12 311例、LMWH組12 486例。2篇文獻Jadad評分為4分，其余均為5分。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 大出血發生率 納入10篇文獻報道術后大出血發生率[5～14]，FXaI組為0.58%(72/12 311)，LMWH組為0.58%(72/12 486)。各研究間無異質性(P=0.19)，采用固定效應模型；結果顯示，兩組大出血發生率比較差異無統計學意義(RR=1.01，95%CI為0.73～1.40，P=0.93)。

2.2.2 臨床相關性非大出血發生率 納入10篇文獻報道術后臨床相關性非大出血發生率[5～14]，FXaI組為3.08%(379/12 311)，LMWH組為3.02%(377/12 486)。各研究間無異質性差異(P=0.17)，采用固定效應模型；結果顯示，兩組臨床相關性非大出血發生率比較差異無統計學意義(RR=1.01，95%CI為0.88～1.16，P=0.88)。

2.2.3 小出血發生率 納入6篇文獻報道術后小出血發生率[9～14]，FXaI組為4.68%(287/6 128)，LMWH組為4.99%(314/6 286)。各研究間無異質性差異(P=0.98)，采用固定效應模型；結果顯示，兩組小出血發生率比較差異無統計學意義(RR=0.92，95%CI為0.79～1.08，P=0.31)。

2.2.4 總出血發生率 納入10篇文獻報道術后總出血發生率[5～14]，FXaI組為7.87%(969/12 311)，LMWH組為8.02%(1 002/12 486)。各研究間無異質性差異(P=0.22)，采用固定效應模型；結果顯示，兩組總出血發生率比較差異無統計學意義(RR=0.97，95%CI為0.89～1.06，P=0.51)。

2.2.5 發表偏倚 漏斗圖基本對稱，納入的文獻完整地出現在漏斗圖上， 說明納入研究不存在發表偏倚。

3 討論

LMWH和FXaI已在TKA或THA后抗凝治療中得到廣泛使用，其主要不良反應均為出血。LMWH臨床應用時間較久，是采用酶或化學方法將肝素降解而成，需要皮下注射使用，臨床應用過程中不需要監測調節使用劑量[15，16]。但研究表明，無論術前還是術后預防使用LMWH，均會增加出血風險[17]。FXaI作為一種新近出現的選擇性凝血因子Xa抑制劑，其術后抗凝的效果亦得到臨床認可[18～22]。FXaI可以直接口服，并與其他藥物、食物的相互作用較少，患者使用依從性較高。

本研究結果顯示，兩組總出血、大出血、臨床相關性非大出血和小出血發生率比較均無統計學差異，說明TKA和THA后應用FXaI與LMWH抗凝治療均可導致出血，但其出血風險比較并無統計學差異。與Russel等[23]研究結果相似。因此，臨床應用這兩種藥物的安全性相當。從經濟效益方面考慮，FXaI的價格高于LMWH，需結合患者的經濟狀況選擇用藥。

本Meta分析的不足之處在于僅從出血方面衡量兩者的安全性，沒有對其他不良反應進行比較，尤其是對肝腎功能的影響；考慮到10篇文獻中在此方面的數據不完整且統計方法不一，故未能將其納入分析。其次，在統計小出血數據時，納入文獻的患者例數較少，可能對該Meta分析結果產生一定影響。

總之，TKA和THA后應用FXaI與LMWH抗凝治療的出血風險并無統計學差異，但臨床上仍需更多大規模、前瞻性臨床隨機對照試驗進一步證實。

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朱裕昌(E-mail： 1170510913@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.24.036

R687.4

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1002-266X(2016)24-0094-03

2015-10-16)