降鈣素基因相關肽與肩手綜合征關系的研究進展

彭 玉，寧為民

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·前沿進展·

降鈣素基因相關肽與肩手綜合征關系的研究進展

彭 玉，寧為民

510000廣東省廣州市，廣州中醫藥大學(彭玉)；東莞市中醫院神經內科(寧為民)

【摘要】肩手綜合征(SHS)是腦卒中偏癱患者常見并發癥之一，其病因及具體發病機制目前尚不完全明確，如何有效治療和改善SHS患者的臨床癥狀是臨床工作的難點之一。本文綜合分析了大量文獻，探討了降鈣素基因相關肽(CGRP)的生物學效應、作用機制及其與SHS的關系，以期為臨床治療SHS提供參考。

【關鍵詞】反射性交感神經營養障礙；降鈣素基因相關肽；綜述

彭玉，寧為民.降鈣素基因相關肽與肩手綜合征關系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：4-6.[www.syxnf.net]

PENG Y，NING W M.Progress on relationship between calcitonin gene related peptide and shoulder-hand syndrome[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(7)：4-6.

肩手綜合征(SHS)于1994年被國際疼痛研究醫學會歸為復雜的局部疼痛綜合征Ⅰ型(CRPSⅠ)，因其病理機制又稱為反射性交感神經營養不良綜合征(RSDS)。SHS好發于腦卒中后1～3個月，是腦卒中后常見的并發癥之一，發病率為12.5%～61.0%，其與患者腦卒中部位、基礎疾病、康復治療方法、性別、年齡、骨密度有關[1]。SHS的臨床表現分為3期，多表現為患肢疼痛、水腫、皮溫降低及肩關節脫位、肩關節炎癥等。目前研究多認為SHS的病理機制與腦卒中后患者中樞神經系統損傷導致的交感神經功能障礙、肩-手泵機制受損、神經病理性疼痛、神經源性炎癥、肩關節脫位有關。SHS為CRPSⅠ的一種類型，而降鈣素基因相關肽(CGRP)是一種與疼痛相關的生物活性多肽，其與腦卒中、偏頭痛、癡呆、冠心病等有關，已成為近年研究熱點。最新研究發現CGRP對SHS的治療具有一定作用。

1　血管收縮障礙

CGRP與降鈣素來源于同一組基因，其是目前已知的最強的血管舒張生物活性多肽，可改善患者外周血管及大血管的循環功能，是降鈣素基因的另一種產物。人與鼠的CGRP可分為α和β兩種基因，但兩種基因的生物活性相近。CGRP是感覺神經的主要遞質，分布于神經系統(如中樞神經系統、脊髓、外周神經系統)、心血管系統、消化系統、呼吸系統、內分泌系統等，其參與血管舒張、正性心肌收縮、血管新生、抑制血管平滑肌增殖、細胞分化、內皮細胞凋亡等[1]。SHS是腦卒中偏癱患者最常見的并發癥之一，其發病與腦血管病變后中樞神經系統及血管損傷有關。CGRP在人和大鼠神經系統，即脊髓背側角、背根神經節(DRG)以及三叉神經節中含量較高，且存在于脊髓腹側至中央管膜基底側及附近無髓神經纖維和有髓神經纖維中。有研究表明，大動脈和大靜脈上CGRP樣活性物質分布較多，CGRP與P物質、神經肽Y及血管活性常肽共存于腦血管壁，其與缺血性腦血管疾病、蛛網膜下腔出血、腦出血及腦梗死有關[2]。CGRP參與血管循環，其具有收縮血管、調節血黏度、誘導神經元凋亡的作用。動物實驗表明，將CGRP注入大鼠大腦中動脈閉塞模型(MCAO)可增加24%的雙側大腦半球血量[3]。目前，CGRP已廣泛用于臨床，臨床常以血漿CGRP水平作為腦血管疾病臨床分型、治療及評估患者預后的指標和依據[4]。CGRP參與了中樞神經系統病變過程，并可導致外周神經系統損傷，進而誘導SHS的發生。

2　神經病理性疼痛

神經病理性疼痛是由外周或中樞神經系統疼痛通路損傷及功能障礙導致的一種神經后遺癥，是一種與實際或潛在組織損傷相關的不愉快感覺和情緒體驗，其與感染、創傷、手術、炎癥、腫瘤等有關，發病機制尚不明確，CRPSⅠ和復雜的局部疼痛綜合征Ⅱ型(CRPSⅡ)是常見的神經病理性疼痛類型。CRPSⅠ的臨床特點為肢體遠端出現自發性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、自主神經功能障礙。SHS是腦卒中后較常見的并發癥，且神經病理性疼痛是其發病機制之一[5]。痛覺信息多經脊髓、腦干、丘腦傳遞和調制，最后在大腦皮質產生痛覺，其中脊髓背角和DRG為關鍵環節。有研究表明，CGRP與神經病理性疼痛關系密切[6]。有研究表明，在人和大鼠的神經系統中，脊髓CGRP水平最高，尤其是脊髓背側角及DRG處，且通過G蛋白偶聯受體調節CGRP生物活性，可擴大疼痛信息[7-10]。有研究通過壓迫大鼠DRG并于術后第5天至第4周進行觀察發現，大鼠脊髓背角內的CGRP水平呈持續性升高，且與疼痛的產生時間一致[11]。CGRP是一種感覺神經遞質，其由感覺神經元的辣椒素(CAP)分泌，與疼痛產生有關。辣椒素受體(TRPV1)是調節CGRP釋放的關鍵受體，主要分布于DRG，可通過激活瞬時受體電位(TRP)通道以痛覺感覺進行傳遞，同時介導機體產生神經病理性痛覺。有研究表明，敲除小鼠的TRPV1會明顯減弱小鼠熱刺激、痛覺靈敏度[12]。有研究表明，TRPV1可阻斷CAP誘發的去極化，抑制大鼠DRG初級神經元釋放CGRP[13]。TRPV1不僅是痛覺感受器，也是溫度感受器，其可通過釋放CGRP而調節血管內皮細胞功能，引起皮溫升高。KOIKE等[14]研究了腦卒中患者不同階段的患肢皮溫變化與患肢疼痛、腫脹的關系，結果顯示，監測患者患肢皮溫變化可為SHS的診斷提供依據。SHS患者患肢皮溫變化與瞬時溫度感受器(CRPV)有關，其是自主神經功能失調過程的一部分，而CGRP是否參與了患肢皮溫變化仍需進一步研究證實。

3　交感皮膚反應(SSR)

SHS患者多表現為手部腫脹、皮膚色澤改變、運動障礙甚至出現肌肉萎縮等，其發病機制與神經炎性因子、交感神經功能、周圍神經損傷及中樞神經系統紊亂有關。偏癱患者受到疼痛、腦部病灶、情緒變化等內外因素刺激時，會出現血管運動系統和皮膚腺體功能紊亂，臨床表現為血管擴張、血流加快、皮溫升高、血管通透性增加和患肢水腫及腫脹持續發展，導致局部組織、細胞營養不良，最終發展為SHS[15]。SHS患者由于SSR引起的皮膚血管收縮障礙是臨床最新的研究熱點之一。SSR會影響患者體溫調節中樞功能，且其發生機制尚不十分明確。有研究通過比較腦卒中后SHS患者各期患肢腫脹、疼痛的皮溫而觀察各期SSR的變化[16]。WASNER[17]研究認為，SHS患者皮膚綜合征由肢體遠端血管收縮障礙引起，常發生于SHS患者的急性階段，中樞和外周神經抑制交感神經縮血管作用及神經源性炎癥而誘導血管舒張是其主要的病理生理機制，而患者患肢腫脹及皮溫降低是交感神經功能低下的表現。SHS交感神經系統異常調節與炎性反應有關，促炎性細胞因子的釋放與神經元活動相適應。在交感神經系統中CGRP廣泛存在于交感神經細胞內，其可支配血管和汗腺，引起血管舒張并調節患者體溫。有研究表明，SHS的發病機制可能與CGRP增強小窩蛋白1(Caveolin-1)的表達，調節細胞外信號調節激酶(ERK1/2)的信號通道，抑制血管平滑肌增殖及血管收縮有關[18]。有研究通過觀察CGRP表達的骨髓間干細胞在大鼠頸動脈再狹窄中的作用發現，CGRP可抑制血管平滑肌細胞增殖，減少內膜再生，有利于恢復受損血管內皮細胞功能，調節體溫變化[19]。上述理論為未來生物學治療神經血管疾病方面提供了新思路。

4　骨關節病變

導致SHS的重要原因是肩關節半脫位。肩關節是一個復合關節系統，由盂肱關節、肩峰下關節、肩鎖關節、胸鎖關節、肩胛骨與胸壁組成，是保證上肢功能正常和身體協調運動的基礎[20]。腦卒中后患者患肢肌張力下降、肌力減退，患肢活動受限或位置不良，肩-手泵的作用失調，使患肢靜脈及淋巴回流不暢，導致患肢腫脹、疼痛、肌肉異常痙攣，引起肩周黏膜炎癥、粘連，患肢活動障礙而導致肩關節脫位。PONG等[21]通過研究34例近期卒中后偏癱患者的肩關節軟組織損傷情況發現，上肢運動功能障礙的急性腦卒中患者在康復階段更易發生軟組織損傷。故減少卒中后肩關節脫位是治療SHS的關鍵。腦卒中后予以患者康復治療是預防SHS的主要手段，強制誘導運動治療(CIMT)是康復治療的主要方法。研究分析CIMT的方案、頻率、強度、時機以及適用人群和潛在機制等可為指導卒中后偏癱患者康復與治療提供參考[22]。SHS引起的肩關節脫位的作用機制尚不明確，多數學者認為其與周圍性損傷引起肩關節生物力學改變有關。有研究表明，腦卒中患者骨密度較同齡人明顯降低，而骨密度降低與SHS或CRPSⅠ的嚴重程度、患者體質及偏癱時間有關。有學者研究了偏癱患者股骨近端骨密度與骨轉換的關系，通過測量骨密度而評估偏癱患者康復治療階段[23]。CGRP是骨組織中分布最廣的神經肽，其參與骨代謝，可直接或間接調節成骨細胞和破骨細胞的分化及活性，對骨重建有重要影響，已成為當前研究熱點之一。徐琳等[24]采用不同濃度CGRP處理體外培養的兔成骨細胞，并觀察成骨細胞兩種目的基因的mRNA表達發現，CGRP通過調節成骨細胞骨保護素(OPG)/核激活因子受體配體(RANKL)可間接調節破骨細胞活性，從而影響骨代謝。MATAYOSHI等[25]采用雙盲對照研究探討了CGRP與CRPS的關系，其選擇2003—2005年腦卒中患者并按Brunnstrom分期(BRST)分成兩組，一組予以降鈣素及康復治療，另一組予以康復治療，結果顯示，降鈣素可抑制早期腦卒中患者發生SHS，其發病機制為腦卒中后患者患肢關節肌肉痙攣引起分布于骨骼肌上的CGRP增加，使患肢局部血管擴張、血流減慢。故CGRP與SHS或CRPS有關，調節CGRP有利于改善患者患肢痙攣。

5　小結

目前，臨床多采用綜合方法治療SHS或CRPS，其中以康復鍛煉為主，且CIMT已成為當前研究熱點之一。臨床常采用星狀神經節阻滯治療SHS，患者近期療效較好，但遠期療效不佳，故星狀神經節阻滯治療是否有效仍需進一步研究和探討。臨床研究CGRP已達20余年，其廣泛分布于中樞神經系統、心血管系統、消化系統及骨骼肌，能選擇性舒張血管，調節血管和汗腺，改善肢體淋巴回流，修復血管內皮細胞功能，支配SSR，緩解患肢痙攣，并參與骨代謝，調節成骨細胞和破骨細胞活性。

綜上所述，SHS引發的肢體腫脹、肌肉痙攣、骨骼肌松弛或骨關節脫位均與CGRP有關。中樞神經系統或周圍神經系統產生的外周神經損害導致的肢體痙攣、血管收縮異常、皮溫變化等均與外周神經系統的神經肽變化有關。

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(本文編輯：李潔晨)

【中圖分類號】R 747.8

【文獻標識碼】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.002

(收稿日期：2016-03-05；修回日期：2016-07-15)

Progress on Relationship between Calcitonin Gene Related Peptide and Shoulder-hand Syndrome

PENGYu，NINGWei-min.

TheTraditionalChineseMedicineUniversityofGuangzhou，Guangzhou510000，China

【Abstract】Shoulder-hand syndrome is one of the common complications of hemiplegia caused by cerebrovascular accident，but its etiology and pathogenesis are still not very unclear so far.Effective treatment and effective improvement of clinical symptoms of shoulder-hand syndrome brings a difficult task in clinical practice.This paper reviewed quantities of literatures，discussed the biological effect，mechanism of calcitonin gene related peptide and its correlation with shoulder-hand syndrome，in order to provide a reference for clinicians.

【Key words】Reflex sympathetic dystrophy；Calcitonin gene related peptide；Review