甲狀腺微小癌的診斷與治療進展

甲狀腺微小癌的診斷與治療進展

劉妍綜述景尚華審校

作者單位：050000 河北醫科大學第四醫院

關鍵詞：甲狀腺腫瘤；甲狀腺微小癌；診斷；治療

甲狀腺癌是頭頸部較為常見的惡性腫瘤之一，占全身腫瘤的0.2%(男性)～1.0%(女性)。1928年Graham首次報道了關于靜息甲狀腺癌的臨床概念后，關于甲狀腺癌的研究日漸增多。甲狀腺微小癌(thyroid micro carcinoma,TMC)的概念也逐漸被各國學者熟知。甲狀腺微小癌是指甲狀腺癌腫直徑小于或等于10 mm的甲狀腺癌[1]。以往，TMC患者大多因其他甲狀腺疾病進行手術治療，在術后常規病理檢查中被偶然發現，甚至有些患者在因其他疾病死亡后的尸檢中發現。世界各地尸檢中TMC的發現率為1.5%～35.6%。以前部分學者認為，甲狀腺微小癌因其癌灶直徑較小，與直徑較大的甲狀腺癌相比，其侵襲性較低，故對其的治療應采用臨床觀察等相對保守的方法[2]。近年來，隨著超聲技術的進步、細針穿刺病理學技術的發展以及人們對甲狀腺疾病重視程度的增加，TMC的檢出率明顯上升。但是，對于TMC的治療方法尚無統一標準，因此這一問題成為近些年的研究熱點。與其他惡性腫瘤相似，甲狀腺微小癌的病因仍不是很明確，目前普遍認為其發病可能與放射線接觸史、體內碘水平異常、遺傳因素以及基因突變等因素有關。甲狀腺癌有不同的病理類型及生物學特點，甲狀腺微小癌亦是如此，其病理分型包括乳頭狀腺癌、濾泡狀腺癌、髓樣癌及未分化癌。甲狀腺微小癌的特點是起病緩慢、隱匿，可長期處于無進展的亞臨床狀態，也可與其他甲狀腺疾病共存，易誤診、漏診。但是，也有部分TMC表現出惡性腫瘤的特點，癌細胞分化不成熟、浸潤破壞器官的結構和功能，并且可以發生轉移。TMC主要的轉移途徑為淋巴結轉移，第一站多為頸部Ⅵ區淋巴結，即中央組，一旦發生轉移，患者多出現頸部淋巴結腫大等臨床癥狀，此時多需要進行手術治療。Andreas等[3]關于甲狀腺微小髓樣癌生物相關性的研究中得出甲狀腺微小髓樣癌有較高的淋巴結轉移風險。甲狀腺微小癌整體發病率不斷攀升的大背景下，乳頭狀微小癌比例的上升尤為突出。未來，我們將會面臨更多的微小癌患者，所以，對于TMC的診斷及治療應予重視。利用更加先進的技術手段，如基因診斷細化其危險分層，制定更加合理的(積極或保守)個體化治療方案。

1　甲狀腺微小癌的診斷

以前，由于TMC發病隱匿，癌灶體積較小，多與結節性甲狀腺腫、橋本氏甲狀腺炎等甲狀腺疾病同時存在，故在臨床檢查與診斷過程中誤診、漏診的情況均較多。

1.1　頸部的一般檢查

TMC患者的頸部觸診均為陰性。其原因為：①TMC病灶多發于甲狀腺中部甚至后被膜處，加之病灶較小且隱蔽，臨床通常很難觸及。②許多患者就診原因多為甲狀腺其他部位較大的結節，掩蓋了TMC的存在。比如結節性甲狀腺腫的患者，甲狀腺觸診可觸及多個大小不等的結節，TMC的存在很容易被忽略。③臨床醫師觸診的準確度因人而異。所以，單靠頸部觸診來診斷TMC十分困難。

1.2　頸部高頻超聲

隨著高頻超聲等診斷技術的改善，許多臨床甲狀腺觸診陰性的患者檢出TMC。高頻超聲可以檢出最小為2 mm的囊實性結節以及3 mm的實性結節，大大提高了TMC的檢出率，且為無創檢查，可以多次復檢，故對于TMC患者應首選頸部超聲檢查[4]。頸部超聲診斷TMC的圖像特點為：①超聲可見結節以低回聲為主，內部可見沙粒樣、斑片狀或點狀強回聲鈣化灶；②結節形態欠規整，邊緣不清晰；③結節后方可存在回聲衰減；④結節內部或周圍血流較豐富；⑤彈性超聲顯示結節硬度較高。此外，頸部超聲還可以幫助診斷TMC患者是否存在頸部淋巴結轉移。頸部超聲提示淋巴結轉移圖像的主要特點為：①淋巴結形態呈現為圓形，回聲不均或低回聲。②淋巴結門結構消失，淋巴結周圍或內部血運較為豐富。③淋巴結內部出現鈣化或囊性變。狄忠民[5]對52例TMC患者的臨床資料進行總結，得出術前甲狀腺B超較為敏感，應為首選檢查。通過對甲狀腺B超的檢查，可以對患者甲狀腺癌腫情況進行評估，對手術做出指導，并可行超聲引導下穿刺。

1.3　細針穿刺細胞學檢查(fine-needle aspiration cytology,FNAC)或病理學檢查

細針穿刺細胞學(fine needle aspiration cytology，FNAC)作為一種微創診斷技術，具有安全、創傷小、正確診斷率較高、可重復性等優點，對甲狀腺結節診斷和鑒別診斷具有重要價值[6]。FNAC可與頸部B超結合使用，對可疑性較高的甲狀腺結節，選擇性地行FNAC檢查，可以提高TMC的術前診斷率。FNAC是甲狀腺結節的定性診斷，但是受到B超的分辨率，穿刺醫師的手法以及制片是否良好等因素的影響，其結果可能出現假陽性及假陰性。TMC瘤體體積較小，所以穿刺的漏診率較高。有一定組織量的病理學檢查是本病確診的金標準。

1.4　術中快速冰凍病理學檢查

針對術前超聲高度懷疑TMC但FNAC陰性的患者，可以于術中行快速冰凍病理學檢查，以指導手術方式。憑借臨床醫師的經驗，術中可以取高度可疑的病灶送快速冰凍病理檢查，一經病理確診，可以迅速決定手術方式，避免二次手術給患者帶來的經濟及心理的負擔。但是，術中冰凍病理檢查也存在一定的局限性。由于要求出結果時間較短以及切片取材部位與標本選材的影響，術中冰凍病理存在假陰性及假陽性的可能。

1.5　頸部CT以及其他檢查方法

頸部CT與MRI檢查可以清晰地顯示出腫瘤與氣管、食管以及頸部血管的關系，并且可以幫助臨床醫師確定頸部轉移的情況。但是，TMC癌灶直徑較小，雖然CT檢查可以檢出，但是無明顯的特征性表現。放射性核素檢查也是診斷甲狀腺腫瘤的方法之一，通過此檢查方法，可以了解甲狀腺腫物的功能情況，但是特異性相對較差。另外，基因及分子診斷技術逐漸成熟，未來將開啟基因層面診斷TMC的新紀元。

綜上所述，對于TMC的診斷，應于術前先行頸部超聲，明確癌灶部位及性質。再于超聲引導下行FNAC或病理學檢查，對于TMC有確診價值。對于高度懷疑TMC，但是FNAC檢查為陰性的患者，可行術中快速冰凍病理學檢查，幫助確診，指導手術術式選擇。

2　甲狀腺微小癌的治療

甲狀腺微小癌有生長緩慢的特點，患者可以長期帶瘤生存，部分患者甚至終生無癥狀。Chow等[7]對203例患者進行長達10年的隨訪，他們發現癌腫直徑在5 mm以下的患者沒有1例死于甲狀腺癌。日本也有學者提出低危PTMC可以密切隨診觀察[8]。因此，部分學者提倡對于甲狀腺微小癌患者的治療應相對保守。但是，也有部分學者認為，TMC畢竟為一種癌癥，病灶有增大、侵及周圍組織的趨勢，甚至有發生轉移的可能。中國腫瘤臨床雜志2012年發表的甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南提出無高危因素者，應行腺葉+峽部切除。2014年美國甲狀腺協會(ATA)提出治療指南，建議全甲狀腺切除，對于無高危因素者可行腺葉+峽部切除。Lim等[9]在單側甲狀腺微小乳頭狀腺癌(PTMC)中央區淋巴結轉移的研究中指出，86例頸部淋巴結陰性的PTMC患者經過手術治療，術后病理證實，31%的患者存在中央組頸部淋巴結轉移。由此可見，頸部淋巴結轉移在PTMC的患者中較為常見。所以，我們需要根據患者的個人情況，為其制定個體化的治療方案。如TMC患者為年輕女性，或是演員等特殊職業人群，頸部手術造成的瘢痕可能對其產生較為嚴重的心理負擔，此時，可定期復查頸部超聲，如癌灶有增大或出現新發結節等變化時，可再行手術治療。此外，如腫物位于腺體外側，但靠近動脈臨近腺體被膜，或者腫物位于腺體內側深面，臨近喉反神經所在區域，則不宜觀察，建議手術。

甲狀腺部分或全部切除及頸部淋巴結清掃，作為TMC的首選方式已經得到越來越多學者的認同[10]。但是對于TMC患者最佳術式的選擇仍然是個十分有爭議的話題。對于原發癌灶的處理，大多數學者認為需在保留一定安全界的情況下切除病灶，可以采取甲狀腺部分切除、甲狀腺大部切除或甲狀腺全切等方法。也有觀點認為，我們應根據其不同的危險因素給予患者建議，如為單發孤立的結節，患者亦無家族史及放射線接觸史，無頸部淋巴結轉移：則建議其嚴密觀察或行腺葉+峽部切除；如為單側多發或雙側多發、有家族史或放射性接觸史則建議患者行全甲狀腺切除。對于頸部淋巴結的處理，眾說紛紜。通過不同的檢查方法，對于術前確定或者懷疑有頸部淋巴結轉移的患者，大多數學者認為需行頸部淋巴結清掃，但是對于術前未發現淋巴結轉移的患者是否需要行預防性清掃，仍存在很大的分歧。最新的甲狀腺診療指南提出，對于甲狀腺癌的患者，術中在有效保留甲狀旁腺和喉返神經的情況下，應行病灶同側中央區淋巴結清掃術。(推薦級別A)。Wada等[11]對259例TMC患者行頸部淋巴結清掃術后病理資料的研究得出結論，TMC患者中央組與頸側淋巴結組的轉移率分別為64.1%與44.5%。所以部分學者認為，中央組淋巴結可以作為甲狀腺癌的“前哨淋巴結”，對于N0期的PTMC患者也應常規行預防性頸部中央區淋巴結清掃術[12-13]。Hamy等[14]在甲狀腺微髓樣癌淋巴結處理的研究中得出結論，他們認為在TMC患者中頸部淋巴結的轉移情況多數是未知的，通過現有的檢查手法，很難確定轉移的存在與否，因此十分有必要對TMC患者進行頸部中央區淋巴結清掃。Lin等[15]研究發現，對于TNM分期較早的TMC患者，實行甲狀腺大部分切除+淋巴結清掃術可以減低患者癌癥復發的風險，降低患者二次手術的幾率。但是，也有研究表明，清掃手術本身會帶來一定的并發癥，如術中對甲狀旁腺的損傷，出現術后頑固性甲狀旁腺素減低，造成患者出現低鈣性抽搐；又如清掃過程中對喉返神經保留不當，會造成患者暫時性甚至是永久性聲音嘶啞[16]。我們認為，患者一經確診為TMC，應實行頸部中央區淋巴結清掃，對可疑淋巴結應行術中快速冰凍病理檢查，如發現有頸側區淋巴結轉移，則需行一側或雙側全頸清掃。此術式的運用，可以減少患者的復發率，降低患者二次手術的可能性，通過手術熟練度的提高以及術中認真仔細的操作，可以減少術后并發癥的發生。如今，甲狀腺外科已經由根治性外科發展為功能性外科，在根治腫瘤的同時更加注重功能性保留及重建。TMC治療未來的方向，必將由單一外科轉變為多學科綜合治療，快速康復、精準外科、個體化治療。以外科為核心的多學科綜合治療是甲狀腺癌最有效的治療方法，諸如神經監測儀、機器人、內鏡手術、射頻消融、超聲刀等新技術的不斷涌現，將TMC的治療推向了新的層面。

對于TMC術后的患者均應長期服用甲狀腺素制劑，以降低復發、轉移率或作為替代治療。TSH抑制治療對降低低分化型甲狀腺腫患者術后復發有重要意義。通過定期復查甲狀腺功能，觀測TSH指標，來調節甲狀腺素服用的劑量。但是，TSH 抑制治療最佳目標值尚無一致意見。近年來，TSH抑制治療的理念發生了轉變，提倡兼顧復發危險度和藥物副作用風險，制定個體化治療目標，摒棄單一標準。此外，131I治療也可以用于頸部淋巴結轉移率較高以及發生其他器官轉移的患者。但是，對術后131I治療的適應證尚存在爭議，主要問題集中于低危組患者是否從中獲益。我們的建議是采取實時評估，根據患者TNM分期，選擇性實施131I治療。

3　甲狀腺微小癌的預后

足夠的隨訪資料表明TMC的整體預后較好，死亡率較低[17-20]，其預后與患者的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤分型、是否出現淋巴結轉移等因素有關。另外，近年來的研究表明，甲狀腺微小癌的囊外擴張會對其預后造成影響[21]。Tubiana等關于TMC患者預后影響因素的研究表明，性別與癌灶直徑會影響患者的預后。他認為癌腫直徑越小、女性患者預后較好[22]。雖然，TMC預后較好，但一旦復發，患者常需要進行二次手術，這會給患者帶來痛苦，降低患者的生存質量[23]。

綜上所述，甲狀腺微小癌為一類特殊類型的甲狀腺癌，其特點為癌腫結節直徑較小，不易發現。因此在臨床診療過程中，需要引起臨床醫師足夠的重視，減少誤診。我們推薦使用頸部超聲及超聲引導下穿刺等方法對患者進行檢查，以提高術前檢出率。TMC整體的預后較好，但是仍有部分病例可出現頸部淋巴結轉移，影響患者的預后。所以，一經發現，可以考慮觀察，如出現腫瘤增大或淋巴結轉移時再予以干預。術中標本可送冰凍病理學檢查，幫助確診，根據情況行甲狀腺腺葉+峽部、甲狀腺近全切除或甲狀腺全切，同時，施行頸部中央區淋巴結清掃，如發現有頸側區淋巴結轉移，則需行一側或雙側全頸清掃。術后定期隨診，服用甲狀腺素抑制劑并定期復查頸部超聲，可提高TMC患者的生存率及生活質量。

參考文獻

[1]Page C,Biet A,Boute P,et al.Aggressive papillary' thyroid microcarcinoma〔J〕.Eur Arch Otorhinolaryngol,2009，266(12):1959-1963.

[2]Moosa M,Mazzaferri EL.Occult thyroid carcinoma〔J〕.Cancer,1997,10(4):180-188.

[3]Andreas Machens,Henning Dralle.Biological relevance of medullary thyroid microcarcinoma〔J〕.Clin Endocrinol Metab,2012,97(5):1547-1553.

[4]王勇，周純武，鄒霜梅,等.甲狀腺微小乳頭狀癌的超聲診斷和病例對照研究〔J〕.中國超聲醫學雜志，2008，24(10)：651-652.

[5]狄忠民.甲狀腺微小癌診斷和治療〔J〕.中國普通外科雜志，2008，17(11)：1058-1060.

[6]劉運江，王學良，劉北辰.甲狀腺結節細針穿刺細胞學檢查的臨床價值〔J〕.臨床外科雜志，2012，20(7)：453-454.

[7]Chow SM,Law SC,Chan JK,et al.Papillary microcarcinoma of the thyroid prognositic significance of lymph node metastasis and multifocality〔J〕.Cancer,2003,98(5):31-40.

[8]Ito Y，Miyauchi A,Inoue H.An observation trial for papillary thyroid microcarcinoma in Japanese patients〔J〕.World J Surg,2010,34(1):28-35.

[9]Lim YC,Choi EC,Yoon YH,et al.Central lymph node metastases in unilateral papillary thyroid microcarcinoma〔J〕.Br J Surg,2009,96(3):253-257.

[10]Cooper DS,Doherty GM,Haugen BR.Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer〔J〕.Thyroid,2006,16(8):109-142.

[11]Wada N,Duh QY,Sugino K,et al.Lymph node metasis from 259 papillary thyroid microcarcinoma〔J〕.Ann Surg,2003,237(8):399-407.

[12]Shindo M,Wu JC,Park EE,et al.The importance of central compartment elective lymph node excision in the staging and treatment of papillary thyroid cancer〔J〕.Arcb Otolaryngol Head and Neck Surg,2006,132(10):650-654.

[13]Yi-Li Zhou,Er-li Gao,Wei Zhang,et al.Factors predictive of papillary thyroid micro-carcinoma with bilateral involvement and central lymph node metastasis:a retrospective study〔J〕.World J Surg Oncol,2012,10(2):67-73.

[14]Hamy A,Pessaux P,Mirallié E,et al.Central neck dissection in the management of sporadic medullary thyroid microcarcinoma〔J〕.Eur J Surg Oncol,2005,31(10):774-775.

[15]Lin JD,Kuo SF,Chao TC,et al.Incidental and nonincidental papillary thyroid microcarcinoma〔J〕.Ann Surg Oncol,2010,15(8):2287-2292.

[16]Bergamaschi R,Becouarn G,Ronceray J,et al Morbidity of thyroid surgery〔J〕.Am J Surg,1988,176(3):71-75.

[17]Furlan JC,Bedard Y,Rosen IB,et al.Biologic basis for the treatment of microscopic,occult well-differentiated thyroid cancer〔J〕.Surgery,2001,130(12):1050-1054.

[18]Yamashita H,Noguchi S,Murakami N,et al.Extracapsular invasion of lymph node metastasis.A good indicator of disease recurrence and poor prognosis in patients with thyroid microcarcinoma〔J〕.Cancer,1999,86(7):842-849.

[19]Hay ID,Hutchinson ME,Gonzalez-Losada T,et al.Papillary thyroid microcarcinoma:a study of 900 cases observed in a 60-year period〔J〕.Surgery,2008,144(6):980-988.

[20]Elliott MS,Gao K,Gupta R,et al.Management of incidental and non-incidental papillary thyroid microcarcinoma〔J〕.J Laryngol Otol,2013,127(1):17-23.

[21]Chéreau N,Buffet C,Trésallet C,et al.Does extracapsular extension impact the prognosis of papillary thyroid microcarcinoma?〔J〕.Ann Surg Oncol,2014,21(5):1659-1664.

[22]Tubiana M,Schlumberger M,Rougier P,et al.Long-term results and prognosis factors in patients with differentiated thyroid carcinoma〔J〕.Cancer,1985,55(10):794-804.

[23]Buffet C,Golmard JL,Hoang C,et al.Scoring system for predicting recurrences in patients with papillary thyroid microcarcinoma〔J〕.Eur J Endocrinol,2012,167(2):267-275.

文章編號：1001-5930(2016)01-0171-03

中圖分類號：R736.1

文獻標識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.052