多發性骨髓瘤干細胞移植術后伴異常蛋白帶與療效和預后的相關性

多發性骨髓瘤干細胞移植術后伴異常蛋白帶與療效和預后的相關性

黃前川綜述張新華審校

作者單位：430070 廣州軍區武漢總醫院

關鍵詞：多發性骨髓瘤；干細胞移植術；異常蛋白條帶

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是B淋巴細胞惡性克隆性疾病,雖然傳統的化療可以使病情得到一定控制,但很少有患者能夠取得完全緩解,更不能治愈。近年來,MM患者采用自體或異體基因造血干細胞移植治療呈逐年增多趨勢,并取得了顯著的臨床療效，然而造血干細胞移植術后，患者常常出現不同于初診類型的新的M蛋白或寡克隆蛋白帶，或者初診M蛋白的遷移率發生了變化，統稱為異常蛋白帶(abnormal protein band，APB)[1]，這給臨床醫生對患者的病情判斷和療效評估造成了一定影響，研究發現APB與MM的療效和預后存在相關性。

1　造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)術后APB的臨床特點

完全應答(complete response,CR)是MM治療的理想狀態，在多項對自體造血干細胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)術后獲得CR患者的研究發現，APB的發生率顯著高于其他低水平應答的患者，進一步采用FISH和PCR方法均未在骨髓和外周血檢測到惡性克隆性B細胞或漿細胞，證實這些患者在分子水平取得了完全緩解[2-4]。此外，APB發生率還與患者的總體生存期(overall survival，OS)相關。一項對1 942例MM患者的調查表明，ASCT術后APB的發生率顯著高于傳統化療(22.7% vs 1.6%,P<0.001)，所有(128例，6.6%)產生APB的患者OS顯著延長(73月vs 38月,P<0.001),其中傳統化療患者有24例，這些患者的OS也較其他未出現APB的傳統化療患者顯著延長(49月vs 31月，P<0.01)[5]。類似的研究還見于Natalia Tovar等的報道，他們發現APB與患者顯著延長的中位OS(未達到vs 5.2年,P=0.001)相關， APB持續越長則患者的總體生存率越高，并且采用新型藥物(硼替左脒等)進行術前預處理可明顯提高APB發生率(63%vs 22%，P<0.001)[6],Fernández de等認為新型藥物增強了預處理時清除惡性漿細胞的能力，從而促進ASCT術后免疫重建過程中APB的產生[4,7]。

異體造血干細胞移植(allogeneic stem cell transplantation,allo.SCT) 與ASCT術后APB的特征具有一定相似性，表現在APB與應答程度和預后指標OS也呈正相關，但由于allo.SCT在治療對象、術前預處理及術后治療等與ASCT存在明顯不同，其APB發生率還有自身特點，突出體現在新診斷MM較復發患者高(60.0% vs 40.5%,P=0.002)，接受同胞供體的患者較無關供體高(57.0% vs 36.7%,P=0.026)，未經抗胸腺球蛋白處理的干細胞移植患者較經抗胸腺球蛋白處理過的患者高(61.8% vs 39.3%,P=0.025)[8]。

2　APB的產生機制

APB的產生機制尚無明確的報道，包括基因測序等一系列分子檢測技術，均不能夠證明APB是由新出現的B淋巴細胞克隆所產生，或者初診惡性漿細胞克隆的類型發生了變化[2,7,9]。目前推測APB產生的機制可能有：①寡克隆漿細胞快速擴增機制：骨髓中漿細胞長期生存的場所稱作骨髓龕位[10]，正常情況下，抗原刺激新產生的漿細胞對龕位內陳舊漿細胞具有競爭替代作用，從而形成免疫記憶細胞，但是在MM治療過程中，由于骨髓內的惡性漿細胞被快速徹底地清除，新生的多克隆漿細胞不需要以競爭的方式直接進入龕位內，其中部分快速擴增的漿細胞迅速產生抗體，這些抗體與擴增較慢漿細胞表面FcγRⅡb發生結合(正常漿細胞膜可表達抑制性抗體受體FcγRⅡb)，從而抑制骨髓中這部分漿細胞克隆表達抗體，形成了寡克隆蛋白帶[11]；②寡克隆體液免疫應答機制:有學者報道APB與感染和移植物抗宿主疾病相關，認為APB是1種寡克隆體液免疫抗體[12]。在對異體造血干細胞移植(allogeneic stem cell transplantation,allo.SCT)術后患者進行觀察后，Schmitz MF等證實發生移植物抗宿主疾病的患者APB呈增高趨勢，提示APB可能參與了同種異體的免疫應答[7]。這種寡克隆體液免疫應答與嬰兒的早期B細胞發生學特點相似，表現在免疫系統尚未發育成熟，尤其是T細胞不能有效調控體液免疫，從而導致寡克隆免疫球蛋白的產生 。

3　APB的臨床意義

國內外均有研究認為APB是MM預后良好的指標，出現APB意味著對治療產生強烈應答，惡性漿細胞被顯著抑制，這些患者有著顯著延長的無事件生存期和總體生存期[4-7]，甚至有文獻報道APB可能參與了抗骨髓瘤的免疫應答，因為APB對骨髓瘤復發抗原MAGEA4和熱休克蛋白60存在抑制作用[13]。雖然APB是患者體內新出現的M蛋白帶或寡克隆蛋白帶，但各種檢測并未發現新的MM相關惡性漿細胞，相反骨髓多克隆B淋巴細胞卻呈現增加[14]。此外，經治療完全緩解的MM患者在復發前APB就會消失[10]，這些現象均表明在MM病程和治療中，惡性漿細胞和多克隆B淋巴細胞存在競爭抑制，APB的出現是免疫重建的標志，患者將有著更好的療效和預后[6]。 然而，也有部分文獻不支持APB對ASCT的療效和預后有指導意義，認為APB的臨床意義不確定[15]。一項對38例ASCT術后完全緩解MM患者的調查表明，APB與ASCT治療后應答缺乏相關(P<0.001)，19例(50%)出現APB的患者5年總體生存率沒有顯著提高(P=0.673)，22例復發或死亡患者中出現APB與未出現APB的患者各占50%[16]。

筆者對所在單位造血干細胞移植后的MM患者隨訪發現，患者出現APB時血清免疫球蛋白水平接近正常，初診M蛋白消失，APB呈低水平并且類型可發生多次轉換；當患者復發時，則初診M蛋白再次出現，同時伴有APB和正常免疫球蛋白水平下降。因此，筆者傾向于APB可能是免疫重建過程中的伴隨現象，表現為暫時性、選擇性單克隆免疫球蛋白過度表達，這與免疫抑制劑或免疫調節劑等引起B細胞功能紊亂相關。目前尚未見APB對移植術后可造成不利影響的報道，但需要重視的是盡管APB不代表MM的復發或進展，但APB偶爾與其他惡性造血疾病相關，如AML，所以出現APB的患者有必要持續監測并排除其他類型的血液病。

綜上所述，APB發生率存在廣泛差異(6.6%～73%)[2,4,6-7,15]，這與各個研究中心在選擇研究對象、移植時機、誘導方法和治療方法及隨訪時間的長短等方面明顯不同相關，尤其是有些學者未把電泳遷移率發生變化的M蛋白考慮為APB，這勢必對研究結果造成影響[1-2]。雖然APB可否成為MM的預后指標尚有分歧，但就目前的研究而言，臨床醫生至少應該認識到APB的出現與MM進展和復發無關。因此，有學者提議為了減少APB對患者病情和療效判斷造成干擾，實驗室可將APB描述為(以IgGK型為例)“患者血清出現IgGK型的單克隆帶，這可能與干細胞移植或免疫抑制劑應用有關，尚無確切臨床意義，建議進一步隨訪觀察[2]”。為深入探討APB的臨床意義，今后有必要采用臨床多中心方式對MM的治療進行前瞻性研究。此外，APB與免疫應答相關性也是潛在的研究方向，若能進一步證實APB具有抗原特異性或潛在抗腫瘤的活性，將對MM的治療產生重要的指導意義。

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(編輯：甘艷)

(編輯：甘艷)

文章編號：1001-5930(2016)01-0169-02

中圖分類號：R730.5

文獻標識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.051

通訊作者：張新華

收稿日期(2015-02-10修回日期 2015-06-26) (2015-04-20修回日期 2015-08-06)