銀屑病全基因組關(guān)聯(lián)的易感基因和信號通路的研究進(jìn)展*

徐可佳 綜述，史丙俊，熊　霞，刁慶春△ 審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院,四川瀘州 646000;2.重慶市中醫(yī)院/重慶市第一人民醫(yī)院皮膚科　400011)

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·綜述·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.26.041

銀屑病全基因組關(guān)聯(lián)的易感基因和信號通路的研究進(jìn)展*

徐可佳1綜述，史丙俊2，熊霞1，刁慶春2△審校

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院,四川瀘州 646000;2.重慶市中醫(yī)院/重慶市第一人民醫(yī)院皮膚科400011)

銀屑病；全基因組關(guān)聯(lián)分析；易感基因；信號通路

銀屑病是一種多基因參與、與環(huán)境和免疫因素有關(guān)的慢性復(fù)發(fā)性疾病，其發(fā)病機(jī)制不清。近10余年來，國內(nèi)外全基因組關(guān)聯(lián)研究迅速發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)眾多銀屑病的易感基因和相關(guān)的信號通路，如人類主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)區(qū)域、LCE基因簇、Th17/23、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcriptionfector-κB，NF-κB)、白細(xì)胞介素(IL)-4/IL-13、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK-STAT)等，進(jìn)一步揭示銀屑病的發(fā)病可能與固有免疫、獲得性免疫、皮膚屏障功能失調(diào)有關(guān)。

1　銀屑病的流行病學(xué)及相關(guān)臨床特征

銀屑病是一種病理上以表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖、異常分化為特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為紅斑、鱗屑的慢性炎癥性皮膚病，約30%的患者伴關(guān)節(jié)損傷，如果不積極治療，約5%的患者可能并發(fā)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)殘毀[1]。通過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),銀屑病發(fā)病率無性別差異，但存在地區(qū)差異,如在北歐發(fā)病率最高，而在南美土著居民中幾乎未發(fā)現(xiàn)患病，提示該病可能與種族、地理位置和生活環(huán)境等有關(guān)[2]。我國銀屑病發(fā)病率較低，據(jù)目前調(diào)查,患病率為0.4%，約有患者513萬。近30年沒有全國流行病學(xué)調(diào)查的相關(guān)數(shù)據(jù)，依據(jù)2008年6個(gè)城市的調(diào)查結(jié)果(患病率為0.47%)推算，我國現(xiàn)有患者624萬[3]。目前國際公認(rèn)有2種銀屑病的分型方式，依據(jù)分別是發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)。前者指以40歲為界，分為Ⅰ型(早發(fā)型年齡小于40歲)，多具有遺傳傾向，易發(fā)展為嚴(yán)重型銀屑病，反之為Ⅱ型(晚發(fā)型)[4]。按臨床表現(xiàn)分型分為尋常型、關(guān)節(jié)病型、膿皰型和紅皮病型，其中尋常型約占90%。早期通過雙生子、系譜及患者親屬等的研究均提示銀屑病發(fā)病與遺傳顯著相關(guān)。國內(nèi)學(xué)者曾對1 043例尋常型銀屑病患者及其家族成員進(jìn)行遺傳流行病學(xué)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)該病發(fā)生率與一般人群相比,1、2級親屬發(fā)病率明顯增高,且發(fā)病率隨親緣系數(shù)的增加呈現(xiàn)遞減趨勢,提示其顯著的家族聚集傾向[2]。目前認(rèn)為，銀屑病是在環(huán)境因素的誘導(dǎo)下，由遺傳控制(多個(gè)位點(diǎn)或基因的微效作用綜合、基因-基因交互作用)的免疫失衡性(包括人體的固有及獲得性免疫功能紊亂)疾病[5]。

2　GWAS的發(fā)展

人類基因組0.1%序列單核苷酸多態(tài)性(SNPs)決定復(fù)雜疾病的遺傳多態(tài)性和表型的復(fù)雜性。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)即以“常見疾病和變異”為原理，在全基因組的遺傳變異(尤其SNPs)中,比較對照和病例之間等位基因頻率的差異,篩選與疾病性狀關(guān)聯(lián)的SNPs,再依據(jù)其在基因組中的位置和連鎖的不平衡原理,推測出可能的疾病易感基因,并驗(yàn)證這些基因與疾病的關(guān)聯(lián)性，進(jìn)一步對易感基因進(jìn)行功能研究。GWAS克服復(fù)雜疾病的遺傳與表型的異質(zhì)性和復(fù)雜性等特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)基因的效力與以往的遺傳研究方法相比顯著增強(qiáng)。2008年，Capon等[6]利用GWAS技術(shù)開展銀屑病易感基因的研究，發(fā)現(xiàn)rs495337標(biāo)記的ZNF313與銀屑病顯著關(guān)聯(lián)。隨后在國內(nèi)外人群中開展的多項(xiàng)GWAS研究(多是以尋常型為研究對象)表明MHC區(qū)域和非MHC區(qū)域的某些易感基因與銀屑病相關(guān)。迄今，在GWAS官網(wǎng)中共收錄50余個(gè)與銀屑病相關(guān)的易感基因，為闡明銀屑病的病因及發(fā)病機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)。

3　銀屑病主要的易感基因和相關(guān)信號通路

隨著GWAS在銀屑病的廣泛應(yīng)用，近年發(fā)現(xiàn)眾多該病的易感基因/位點(diǎn)，它們表明該病的發(fā)生可能與3種生物學(xué)機(jī)制有關(guān)：固有免疫(NF-κB等)，獲得性免疫[MHC基因、IL-23/輔助性T細(xì)胞17(Th17)等]以及皮膚屏障功能失調(diào)(LCE基因簇)，進(jìn)一步提示銀屑病是一種受免疫調(diào)節(jié)的多基因參與、多因素調(diào)節(jié)的復(fù)雜性疾病[7]。

3.1獲得性免疫

3.1.1MHC區(qū)域MHC又稱人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)，該區(qū)域是銀屑病最主要的易感位點(diǎn)，其包括的基因約40%編碼免疫防御相關(guān)蛋白[8]。通過對歐亞洲人群進(jìn)行的多項(xiàng)GWAS均發(fā)現(xiàn)位于MHC-Ⅰ區(qū)域的SNPs與銀屑病顯著相關(guān)聯(lián)，尤其在編碼HLA-C基因附近。HLA-C基因主要調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞和抗原呈遞參與免疫應(yīng)答。有研究發(fā)現(xiàn)，HLA-C也是銀屑病性關(guān)節(jié)炎的易感位點(diǎn)，并得到了meta分析的證實(shí)[9]。與銀屑病關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的是HLA-Cw*0602，它作為HLA-C的變體，和Ⅰ型銀屑病、點(diǎn)滴型銀屑病密切相關(guān)[10]。2008年，Capon等[6]通過GWAS在全基因組關(guān)聯(lián)水平上證實(shí)HLA-C為銀屑病的易感位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)該區(qū)域的rs3134792與銀屑病顯著關(guān)聯(lián)；Liu等[11]對1 139例漢族銀屑病患者和1 400例對照進(jìn)行GWAS驗(yàn)證，結(jié)果證實(shí)關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的SNP是在HLA-C上游34.7 kb區(qū)域的rs10484554，同時(shí)顯示MICA、MICB之間MHC-Ⅰ類基因的rs2395029與銀屑病相關(guān)。近期有研究通過分析識別MHC的3個(gè)獨(dú)立關(guān)聯(lián)信號：HLA-Cw*0602、c6orf10(p=6×10-8)和HLAB/MICA[10]。c6orf10由腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)產(chǎn)生，在角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)；HLA-B/MICA位于HLA-B著絲粒30 kb，MHCⅠ類抗原肽相關(guān)的序列A基因(MICA)的末端著絲粒16 kb之間(p=3×10-7)。另外單倍型HLA-B*57、HLA-B*40提示HLA-B與銀屑病相關(guān)，后者提供保護(hù)作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氫基肽酶1(ERAP1)基因主要參與HLA-Ⅰ類分子的加工處理,基因ERAP1變異影響攜帶HLA-C等位基因攜帶者個(gè)體的易感性，但它與HLA-Cw*0602等位基因是否存在關(guān)聯(lián)略有爭議。如一項(xiàng)GWAS研究表明，HLA-Cw*0602等位基因與rs27524所標(biāo)記的ERAP1的交互作用最為顯著[12]。然而Lysell等[13]在瑞典人群中研究認(rèn)為，ERAP1僅與發(fā)病年齡在10～20歲的銀屑病患者存在關(guān)聯(lián)性，與HLA-Cw*0602之間不存在交互作用。近來一項(xiàng)關(guān)節(jié)型銀屑病的GWAS表明，HLA-B*27/HLA-B*39和HLA-B*38是此型的獨(dú)有易感位點(diǎn)，且關(guān)節(jié)型和尋常型銀屑病的分型與HLB45的氨基酸差異有關(guān)[14]。這些研究均證實(shí)了HLA的免疫學(xué)機(jī)制在銀屑病發(fā)病過程的重要作用。

3.1.2IL-23/Th17IL-23/Th17是新發(fā)現(xiàn)的自身免疫疾病(如炎性腸病、Crohn病等)發(fā)病機(jī)制信號通路，國內(nèi)外均報(bào)道該通路的多個(gè)基因(如IL-12B、IL-23A、IL-23R、TRAF3IP2、TYK2)與銀屑病顯著相關(guān)。Th17細(xì)胞是一種新型效應(yīng)T細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子IL-21、IL-17等。IL-23是表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的促炎性細(xì)胞因子。IL-23主要與IL-23受體復(fù)合物結(jié)合，促使IL-23R胞內(nèi)域酪氨酸殘基磷酸化，導(dǎo)致STAT3磷酸化轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化為Th17細(xì)胞，釋放IL-6、TNF-α、IL-17A、IL-17F等一系列細(xì)胞因子，誘導(dǎo)銀屑病皮損中的角質(zhì)形成細(xì)胞合成大量的蛋白(包括S100A7蛋白和β-防衛(wèi)素)，吸引周圍的粒細(xì)胞以微膿腫的形式在表皮的角質(zhì)層聚集，從而形成炎癥性皮損。IL-12與IL-23共用一個(gè)亞單位IL-12p40，結(jié)構(gòu)上具有較大的同源性，且該亞單位通過IL-12B基因編碼。Niar等[15]在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)IL-23信號通路的3個(gè)基因IL-12B附近24 kb(rs2082412)，IL-23A(rs2066808),IL-23R(rs2201841)與銀屑病相關(guān)。IL-12B與IL-23R均已在中國人群中驗(yàn)證，并且發(fā)現(xiàn)TNF(SNP rs3093662)是漢族人銀屑病易感基因。IL-23/Th17通路中存在1個(gè)三維基因交互作用(IL-21、CCR4和TNF)，3個(gè)二維基因交互作用(IL12RB1和CCR4、IL22和CCR4、IL12RB1)。一項(xiàng)有關(guān)3份歐洲人群的GWAS的meta分析證實(shí)，酪氨酸激酶2(TYK2)基因的rs34536443和TRAF3IP2的rs33980500與銀屑病有重要關(guān)聯(lián)。TYK2通過促使STAT3磷酸化，調(diào)節(jié)IL-17的產(chǎn)生，常見和低頻的TYK2變異會增加多種自身免疫性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),TRAF2IP2能夠產(chǎn)生IL-17信號通路上必需的調(diào)節(jié)因子ACT1[16]。德國學(xué)者Hueffmeier等[17]對609例關(guān)節(jié)型銀屑病和990例對照者開展GWAS發(fā)現(xiàn)，IL-12B和TRAF-3IP2在關(guān)節(jié)型銀屑病中高度關(guān)聯(lián)(1.39×1012

3.1.3IL-4/IL-13IL-4和IL-13不僅促使T細(xì)胞向Th2分化，而且可以抑制Th17細(xì)胞發(fā)育成熟。IL-4既促進(jìn)Th1細(xì)胞的增殖又能降低IL-23表達(dá)，促使Th17細(xì)胞數(shù)量的減少。一項(xiàng)銀屑病GWAS研究發(fā)現(xiàn)位于包括IL-13、IL-4和RAD50基因的強(qiáng)連鎖區(qū)域的遺傳信號(rs20541)。雖然位于IL-4和IL-13附近的遺傳信號最顯著[15]，但調(diào)節(jié)IL-13和IL-4轉(zhuǎn)錄的控制區(qū)位于RAD50基因上[19]。因此，這些信號的功能變異可能影響到IL-4和(或)IL-13的表達(dá)，促使它們分泌的細(xì)胞因子通過不同途徑調(diào)節(jié)過敏反應(yīng)和抵御外界病原體的侵襲。

3.1.4JAK/STAT信號通路銀屑病患者Thl/Th2細(xì)胞亞群分化失衡，以Th1細(xì)胞為主。在Th0向Th1分化中分泌IL-2、干擾素-γ(IFN-γ)等細(xì)胞因子，它們主要通過JAK/STAT信號傳導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)信息胞內(nèi)傳遞。JAK-STAT信號通路參與機(jī)體細(xì)胞的增殖、分化、存活、凋亡，介導(dǎo)細(xì)胞因子與其受體結(jié)合后的信號蛋白分子級聯(lián)活化反應(yīng)等。大量研究證實(shí)，JAK-STAT信號通路中STAT3的活化在銀屑病發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，如IL-4、IL-4R、Smad3、TYK2。

3.2固有免疫固有免疫系統(tǒng)的調(diào)控成分如Toll樣受體2(TLR2)及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶5(caspase-5)、IFN-γ、b防御素等在銀屑病中高表達(dá)，它們通過NF-κB通路中的促炎癥因子等引發(fā)相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)[20]。

3.2.1NF-κB信號通路NF-κB是多種細(xì)胞增殖、分化與凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路，其與銀屑病的關(guān)系備受矚目，該通路受紫外線輻射、外來抗原、IL-1、TNF、IL-17等激活及調(diào)控，這可能解釋銀屑病患者在感染或者應(yīng)激時(shí)皮損加重或反復(fù)。目前GWAS發(fā)現(xiàn)該通路中TYK2、募集結(jié)構(gòu)域蛋白14基因(CARD14)、TNF3IP2、REL、核因子-κB抑制因子α(NFKBIA)、TNFAIP3、TNIP1等基因多態(tài)性與銀屑病發(fā)病相關(guān)。NF-κB的5種蛋白均有一個(gè)相同的Rel結(jié)構(gòu)域，主要生理功能是結(jié)合靶向DNA并使其二聚化體化，增強(qiáng)負(fù)責(zé)誘導(dǎo)或抑制轉(zhuǎn)錄活性的基因表達(dá)。有學(xué)者通過GWAS發(fā)現(xiàn)TNFAIP3和TNIP1(rs17728338/ rs3762999/rs999556)編碼的蛋白A20結(jié)合NF-κB抑制蛋白1ABIN1和A20的相互作用參與泛素介導(dǎo)的IκB激酶-γ(IKK-γ)/NEMO的破壞作用，繼而通過NF-κB途徑影響下游信號途徑的傳導(dǎo)抑制炎性反應(yīng)[21]。GWAS證實(shí)TRAF3IP2和NFKBIA(rs12586317)與尋常型和關(guān)節(jié)病型銀屑病存在相關(guān)性，前者編碼一種接頭蛋白ACT1，它在IL-17依賴的NF-κB活化和TH17調(diào)節(jié)的炎性應(yīng)答中是必需的,提示了TNF-α與Th17/IL-23通路也是經(jīng)由NF-κB在銀屑病致病中發(fā)揮其關(guān)鍵作用,后者編碼IκB-α,為易感區(qū)域14q13中唯一的基因，負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB的激活[17]。Jordan等[22]利用免疫芯片技術(shù)對3個(gè)GWAS的meta分析表明CARD14、CARM1、REL與銀屑病相關(guān)。CARD14位于染色體17q25上，其在角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)，編碼皮膚表皮編碼NF-κB的活化因子激活劑，該基因變異(常見和有害的) 誘發(fā)銀屑病的發(fā)生。

3.2.2IFN與b-防御素GWAS和免疫芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)，DDX58、IF1H1、RNF114、IL-28RA和EXOC2參與了銀屑病的發(fā)病。RNF114對固有免疫相關(guān)信號分子產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，如IL-1、IL-6、IL-29等，最終導(dǎo)致EXOC2產(chǎn)生1型IFN。大量炎性因子的產(chǎn)生可能導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生。IF-1基因編碼一種病毒RNA活化型凋亡蛋白，其在細(xì)胞質(zhì)中感受病毒核酸，觸發(fā)細(xì)胞性抗病毒和凋亡反應(yīng)來阻止病毒感染以保護(hù)機(jī)體，在感知和觸發(fā)清除病毒感染細(xì)胞方面有重要作用，在中國和歐洲人群中均被驗(yàn)證與銀屑病有關(guān)。b-防御素是表達(dá)于免疫細(xì)胞上(如T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞)的促炎因子，其大量釋放會增加銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

3.3皮膚屏障功能研究發(fā)現(xiàn)缺乏皮膚屏障功能也對銀屑病易感性有重要影響。國內(nèi)外學(xué)者均證實(shí)LCE基因簇(LCE3B和LCE3C基因區(qū)域SNP點(diǎn))變異或缺失使皮膚屏障破壞致銀屑病發(fā)生[24]。

4　展　望

GWAS已成為銀屑病遺傳易感性的重大突破，依此驗(yàn)證的銀屑病重要的基因位點(diǎn)和免疫調(diào)節(jié)途徑可能揭示其發(fā)病機(jī)制的部分環(huán)節(jié)，為基因治療徹底治愈銀屑病創(chuàng)造更好的條件。但是仍有許多未解的疑惑存在。由于銀屑病是與環(huán)境、免疫相關(guān)的多基因疾病，基因芯片技術(shù)、基因間相互作用，基因-環(huán)境作用，多中心大樣本的反復(fù)驗(yàn)證GWAS中的易感位點(diǎn)尤為重要，對于進(jìn)一步推動復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)制和發(fā)病調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究具有重要的意義。

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重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(西醫(yī)重點(diǎn))項(xiàng)目(20141015)。作者簡介：徐可佳(1988-)，在讀碩士，主要從事遺傳性皮膚病的研究。△

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2016-05-13)