局部進展期宮頸癌腔內近距離治療不確定性的研究進展

何 婭 綜述,張建文 審校

(西南醫科大學附屬第一醫院腫瘤科,四川瀘州 646000)

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·綜 述·

局部進展期宮頸癌腔內近距離治療不確定性的研究進展

何 婭 綜述,張建文△審校

(西南醫科大學附屬第一醫院腫瘤科,四川瀘州 646000)

宮頸腫瘤；放射治療；綜述

宮頸癌是女性僅次于乳腺癌的常見惡性腫瘤，全世界每年新發病例約50萬人。韓國2010、2011年宮頸癌的新發病率和病死率分別占全部腫瘤患者的1.94%，1.71%和25.45%，26.53%[1-2]。2009、2010年宮頸癌的發病率在中國所有癌癥中位居第10位，位居住院腫瘤患者前5位[3-5]。外照射聯合腔內近距離放療能提高患者生存率和治愈率，是局部進展期宮頸癌的標準治療模式[6]。宮頸癌腔內近距離放療療效受多種因素影響，存在著諸多不確定性，分析判斷和改進相關不確定性，有助于提高腫瘤的局部控制率，減少治療相關不良反應的發生。現將宮頸癌腔內近距離放療中的不確定性綜述如下。

1 宮頸癌腔內近距離放療的物理不確定性

1.1 劑量傳送不確定性 宮頸癌腔內近距離放療劑量傳送精準性取決于治療計劃和治療實施中患者和傳送設備(源)的一致性，包括施源器內放射源的位置、靶區和危及器官與施源器空間關系。后裝精確的系統性效應，可在調試及穩定性檢查時進行驗證，可以從后裝裝置中校準和消除系統性偏移。根據制造商的規格，±1mm的源的精準度是可以實現的。Elfrink等[7]使用25球立方模體法測量荷蘭和比利時33個放療機構近距離放療重建精準性，41個腔內近距離放療計劃中33個進行重建測量，比較球體間重建距離和實際距離，并測量高劑量率(HDR)、脈沖劑量率(PDR)和低劑量率(LDR) 腔內近距離放療處方劑量傳送精準性。結果41個計劃中平均重建精度-0.07mm(+/-0.4mm,1SD)，HDR、PDR和LDR平均處方劑量誤差+0.9%(+/-1.3%,1SD)、+1.0%(+/-2.3%,1SD) 和+1.8%(+/-2.5%,1SD)。Manikandan等[8]應用IMatriXX電離室檢測HDR劑量質控，檢測結果57%誤差小于或等于1mm，70% 的2、 3、4和 5cm步長誤差在1mm以下，最大為1.2mm。

1.2 放射源劑量率不確定性 在宮頸癌腔內近距離放療的過程中，照射野可以分為高能量區域及低能量區域，其中以50keV作為發射光子譜的平均能量邊界[8]。宮頸癌腔內近距離放療根據劑量率高低，分為HDR和LDR腔內近距離放療，吸收劑量率大于12Gy/h為HDR，小于2Gy/h為LDR。Patankar等[9]回顧性分析2003～2011年間10 564例初次治療(外照射+近距離放療)的IB2-IVA期宮頸癌近距離放療類型對宮頸癌生成影響。近距離放療類型包括HDR和LDR兩種。結果表明HDR和LDR組生存率是相似的(HR=0.93， 95%CI：0.83～1.03)， ⅡB、IⅡB和ⅣA期后裝放療放射源類型對近距離放療生存率無明顯差異。認為宮頸癌HDR和LDR放療總生成相似。Mobit等[10]采用Meta分析比較1966～2013年15篇PubMed發表的宮頸癌HDR和LDR腔內近距離放療結果。18 937例患者分為HDR組 (10 807例)和LDR組(8 130例)，5年生存率、無疾病生存率和盆腔復發率效應大小分別為1.135 0(0.923 1～1.395 5)、1.077 7(0.489 6～2.372 0)和0.952 1(0.762 4～1.189 0)，直腸和膀胱并發癥效應大小分別為0.764 5(0.509 9～1.146 3)和0.905 1(0.614 0～1.334 2)，差異均無統計學意義。認為宮頸癌HDR和LDR腔內近距離放療在生存率、盆腔復發率和主要并發癥方面無差異。

1.3 放射源類型不確定性 用于宮頸癌腔內近距離放療的放射源有產生γ線的137Cs、60Co、192Ir和125I，產生β線的106Ru和產生X線的103Pd。不同放射源產生的射線、能量和半衰期不同，安全性有相應差異，臨床應用也有相應差異。就腫瘤放療而言，安全性較高，操作方便的放射源是192Ir，125I主要用于甲狀腺癌的治療，其他放射源臨床應用較少。Mobit等[11]回顧性分析10例以前接受192IrHDR腔內近距離放療的宮頸癌患者，重新制定放療計劃，比較不同放射源間的劑量差異和相似性。A點處方劑量為7Gy×4次，放射源分別為Axxent-Xoft電子近距離腔內放射源(Xoft-EBS)、192Ir和60Co。每一個OAR分別評估接受處方劑量35%[V(35%)]和50%[V(50%)]的體積百分比和D(2cc)。結果表明192Ir和60Co產生的計劃無差異，但Xoft-EBS產生的計劃顯示在V(35%)、V(50%)和D(2cc)劑量減少超過50%。200%和150%等劑量線體積分別是74%和34%，遠大于192Ir計劃的相應體積。Xoft-EBS產生的計劃B點劑量只有A點劑量的16%，而192Ir和60Co產生的計劃為30%。Xoft-EBS產生的計劃在靶體積劑量比192Ir和60Co產生的計劃高。

1.4 施源器的不確定性 施源器的類型和固定方式不同，將影響施源器與靶區和OARs間空間關系，影響放射性劑量空間分布。DeLeeuw等[12]分析10例以MRI為基礎的宮頸癌PDR192Ir三維腔內近距離放療施源器重建和位移與DVH參數改變關系。施源器重建方法采用平衡穩態自由進動序列(bSSFP)直接重建和3個T2加權掃描組合重建。結果表明兩種施源器重建方法DVH參數改變差異較大，靶區劑量超過6.4%，施源器相對于盆腔結構腹方向平均位移5～6mm，頭方向平均位移3～4mm，高危CTV(HR-CTV)平均D90第2天比第1天低0.2Gy，膀胱D(2cc)平均增加1.0Gy(α/β=3)。膀胱和直腸劑量的平均變化分別為(4±12)%和(4±23)%，CTV的平均變化是(1±9)%。Nesvacil等[13]研究了宮頸癌近距離治療過程中分割內部及分割間的變化。這些變化對劑量-效應的劑量學的影響取決于靶區或危及器官的處方劑量水平。變化接近臨床閾值水平或在劑量效應曲線的陡峭部分對劑量有更大的影響。劃定結構的劑量的變化與靶區或危及器官解剖相對近距離治療時施源器之間的變化有關。在施源器內部測量的情況下，所觀察到的是與施源器重建精度和靶區或危及器官位置和形狀相關的變化。

1.5 成像的不確定性 宮頸癌腔內近距離放療已由2D發展到3D，在3D腔內近距離放療中，影像技術主要是3D-CT，由于CT技術的局限性，在CT影像上勾畫靶區和危機器官，有相應局限性，從而影響靶區和危機器官劑量分布。Nesvacil等[14]分析MRI/CT聯合和單純MRI為基礎的宮頸癌近距離放療適行性。20例外照射+近距離放療的宮頸癌患者分別行以MRI為基礎的治療計劃，和以MRI/CT為基礎的治療計劃，結果以MRI和MRI/CT的平均靶體積差異為(-1.7±6.6)cm3，中位差異-0.7cm3.兩組間D90差異為(-1.5±4.3)Gy(EQD2)。Eskander等[15]評價宮頸癌CT和MRI靶區和正常組織勾畫差異和近距離放射治療劑量分布差異。11例患者行HDR近距離放射治療，分別在CT和MRI上勾畫直腸、膀胱、乙狀結腸和HR-CTV。分別在冠狀、矢狀和軸向測量HR-CTV，比較HR-CTV的D90 和D100，和0.1-、 0.5-、 1.0-、2.0-cm體積OAR的最小劑量。結果MRI在矢狀面顯示HR-CTV長度顯著大于CT，而CT在冠狀面顯示HR-CTV長度顯著大于MRI。2.0cm的膀胱接受2Gy等效劑量CT大于MRI。Viswanathan等[16]根據GEC-ESTRO建議，對10例宮頸癌患者放置施源器后均行MRI和CT掃描。評價D90的受照劑量，最小靶區(D100)劑量，達到處方劑量的治療體積，HR-CTV和中位CTV(IR-CTV)的最大劑量，0.1cm3，1cm3和2cm3危及器官(OARs)的劑量。二者HR-CTV(P=0.05)和IR-CTV(P=0.01)寬度有差異。就HR-CTV，達到處方劑量的治療體積MRI和CT具有統計學差異，最大劑量分別為96% 和86%(P<0.01)，D90分別為8.7和6.7(P<0.01)，D100分別為5.4和3.4(P<0.01)。IR-CTV的DVH也有差異，D90分別為5.6和4.6(P=0.02)，D100分別為3.0和2.2(P=0.01)。認為CT會過度評估腫瘤腫瘤輪廓。

2 靶區和危及器官不確定性

2.1 靶區不確定性 宮頸癌腔內近距離放療中，靶區的準確確定是提高腔內近距離放療療效，減少治療相關毒副作用的關鍵。宮頸癌3D腔內近距離放療常用的定位方式是CT定位，單純CT定位會過度評估腫瘤腫瘤輪廓，導致靶區準確降低，為此人們開展多模態影響用于宮頸癌腔內近距離放療靶區確定[16]。Petric等[17]分析6例宮頸癌患者靶區勾畫的不確定性。10位放療專家分別勾畫大體腫瘤體積(GTV)、HR-CTV和IR-CTV，他們的勾畫結果與2個計算體積(VCI)和平面(PCI)適型指數、跨界距離(IDD)參考勾畫(STAPLE-SimultaneousTruthandPerformanceLevelEstimationandEC-expertconsensus)比較。HR-CTV的VCI(STAPLE和EC)分別為0.76和0.72，IR-CTV分別為0.77和0.68，GTV分別為0.59 和0.58。所有靶體積中頭和尾部、IR-CTV的后外側差異最顯著，HR-CTV的IDD(STAPLE和EC)分別為(3.6±3.5)mm和(3.8±3.4)mm，顯著低于GTV(4.8±4.2)mm和(4.2±3.5)mm和IR-CTV(4.7±5.2)mm和(5.2±5.6)mm。GTV和IR-CTV相比有較低的不確定性，在宮頸癌圖像引導的近距離放療中，處方劑量和優化方面，HR-CTV被認為是最應該考慮的，合適影像技術和輪廓建議的使用是減少靶區勾畫不確定性的主要策略。Grueneisen等[18]分析27例初治宮頸癌患者PET/MRI融合對分期研究。27例患者均進行PET/MRI檢查。結果表明23例(85%)正確判斷T分期，11例患者中，陽性淋巴結判斷的敏感性、特異性和準確性分別為91%、 94%和93%，10例患者中8例(80%)PET/MRI正確判斷區域轉移灶，5例患者正確判斷無區域淋巴結轉移。Hellebust等[19]的研究顯示GTV和HR-CTVD(90)中位標準誤差(SD)為8%～10%,HR-CTV勾畫的差異導致±5Gy(α/β=10)的不確定性。

2.2 危及器官不確定性 宮頸癌腔內近距離放療中，不僅考慮靶區準確性，還要考慮危機器官(OARs)的影響。不同的OARs腔內近距離放療時的狀態差異，會相互影響其他OARs的受照劑量和體積，會影響各自并發癥的發生，因此，在宮頸癌腔內近距離放療中，應充分考慮OARs的狀態。Yaparpalvi等[20]分析17例婦科腫瘤膀胱充盈和空虛小腸位置、DVH參數和生物指數變化。膀胱平均體積為(299.7±68.5)cm3，頭尾方向膀胱充盈和空虛小腸中位位移12.5mm(3～30mm)，相應增加小腸中位受照體積151.3cm3(74.3～251.4cm3)，接受45Gy的絕對小腸體積膀胱空虛顯著高于膀胱充盈[中位(328.0±174.8)cm3和(176.0±87.5)cm3;P=0.003 8]。膀胱充盈狀態的計劃用于膀胱空虛時，小腸并發癥發生概率由1.5×增加到23.5×。

Hung等[21]分析12例術后子宮內膜和宮頸癌HDR近距離放療膀胱充盈對OARs劑量分布影響。12例患者分別在膀胱充盈和空虛狀態下進行CT模擬掃描，分別評價處方劑量為10～35Gy/2-5F，膀胱、直腸、乙狀結腸和小腸D(2cc)和D(50%)劑量，與ICRU膀胱、直腸點劑量比較。結果表明膀胱和直腸平均D(2cc)低于ICRU劑量，膀胱充盈時小腸平均D(2cc)由677cGy減少到408cGy，膀胱平均D(2cc)沒有顯著增加(分別為1179cGy和1246cGy)。膀胱充盈減少膀胱(分別為441cGy和279cGy)和小腸(分別為168cGy和132cGy)的D(50%)，直腸和乙狀結腸的D(50%)無明顯影響。

Morgia等[22]分析43例宮頸癌MR引導的PDR近距離治療腫瘤和正常組織劑量變化。治療計劃實施第1天和2、3天重復MR影像。結果表明中位宮頸體積和HR-CTV在治療期間增加，導致HR-CTV相應中位D90減少，治療期間膀胱體積無變化，而直腸體積增加。Mazeron等[23]分析189例宮頸癌PDR近距離放療OARs內在運動和劑量分布影響。第1天行MRI用于治療計劃，第1、2和3天行CT掃描，分別勾畫OARs，MRI分別融合到每1次CT。觀察OARs在10Gy的交叉容積體積，反映器官內在運動。評價每一器官0.1cm3和2cm3最大接受劑量。結果表明乙狀結腸和膀胱無明顯運動，直腸第2天更接近施源器。D(2cm3)的計劃劑量同比增加6.0%±5.3%(3.7Gy,α/β=3Gy)，膀胱和乙狀結腸D(2cm3)分別增加(0.2±6.1)和(1.1±6.4)%。17例患者中直腸D(2cm3)由0.4Gy增加到9.4Gy不等，導致75Gy劑量限制增加10.5%。Hellebust等[19]研究表明直腸和膀胱D(2cc) 中位SD為5%～8%，乙狀結腸中位SD為11%，導致OARs為±2.3Gy(α/β=3) 的不確定性。

3 宮頸癌外照射聯合腔內近距離放療劑量分布不確定性

外照射聯合腔內近距離放療是宮頸癌放療主要方式，但不同文獻報道生存率、治療相關毒副作用不同[24-26]。Nesvacil等[24]回顧性分析414例FIGO分期為ⅠB1-ⅡB宮頸癌術前和術后外照射+近距離放療的預后因素和治療相關毒副作用。分為兩組，第1組：168例患者接受術后放療，其中64例接受中位劑量50Gy近距離放療，93例接受中位45Gy/5周外照射+20Gy近距離放療，11例單純接受中位50Gy/6周外照射。第2組：246例接受術前中位65Gy近距離放療，其中32例接受中位50Gy/6周外照射。從治療開始中位隨訪106個月。結果第一事件發生情況為35例孤立性局部復發，27例孤立性遠處轉移，13例局部復發同時有遠處轉移。10年無疾病生存率(DFS)ⅠB1期88%，ⅠB2期44%，ⅡA期65%，andⅡB期48%。1、2組總體術后并發癥發生率分別為10%和9%，術后需要手術治療的輸尿管并發癥發生率分別為0.6%和2.3%。總體而言，3、4級10年晚期放射并發癥發生率為10.4%，與術前放療(7%)比較，術后(22%)外照射顯著增加3、4級10年晚期放射并發癥。認為輔助放療不是影響宮頸癌預后的因素，但術后外照射會增加晚期放療相關并發癥。Li等[26]回顧性分析113例盆腔淋巴結陽性的IB1-IIA2期宮頸癌術后外照射加或不加近距離放療的生成結果和復發情況。55例單純接受外照射，58例接受外照射+近距離放療。中位隨訪47個月。與單純外照射組比較，外照射+近距離放療組5年無疾病進展生存率(PFS)顯著增加，5年總生存(OS)兩組無顯著差異。單純外照射常見的復發部位是盆腔，且比外照射+近距離放療組高。兩組之間急性和慢性放療相關毒副作用無顯著性差異。認為盆腔淋巴結陽性的宮頸癌外照射+近距離放療可減少復發，不增加放療相關毒副作用。Rakhsha等[27]分析2008～2015年154例Ⅰ～ⅣA期宮頸癌外照射+近距離放療生成和治療相關毒副作用，評價3年DFS、OS和急性、慢性并發癥發生率。中位隨訪38個月。Ⅰ、ⅡA、ⅡB和Ⅲ期3年DFS分別為85.7%、70.7 %、41%和16.6%，OS分別為85.7%、76.4%、42%和33.3%，直腸和膀胱治療相關毒副作用發生率為33.7%。上述文獻結果提示外照射聯合腔內近距離放療是局部晚期宮頸癌有效的治療措施，但二者聯合的劑量分布如何，未見報道，存在空間劑量分布的不確定性。

4 結 語

宮頸癌是常見婦科腫瘤，外照射聯合腔內近距離放療是標準治療模式，但由于腔內近距離放療需分多次完成，特別是3D圖像基礎上的近距離放療，需多種技術綜合利用，因此，在施源器的放置，成像方式的選擇，靶區勾畫，計劃制訂及治療實施等各個環節仍存在著諸多不確定性因素。分析完善和改進這些不確定性，有利于局部晚期宮頸癌個體化治療計劃的制訂有利于提高腫瘤的局部控制率，減少治療相關不良反應的發生。

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何婭(1990-)，在讀碩士，主要從事腫瘤放化綜合治療。△

，E-mail:zhangjianwen66@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.31.046

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1671-8348(2016)31-4445-04

2016-04-26

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