維生素D與皮膚相關(guān)性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

唐 靜,李 惠,曾 丹,楊 瑤,吳星儒,歐祖震 綜述，周維康△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 400016；2.重慶市人民醫(yī)院過(guò)敏反應(yīng)科 400014)

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·綜 述·

維生素D與皮膚相關(guān)性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

唐 靜1,李 惠1,曾 丹2,楊 瑤1,吳星儒1,歐祖震1綜述，周維康2△審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 400016；2.重慶市人民醫(yī)院過(guò)敏反應(yīng)科 400014)

維生素D；皮膚；銀屑病；蕁麻疹；特應(yīng)性皮炎

維生素D與皮膚關(guān)系密切，它在皮膚的免疫反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用。維生素D主要通過(guò)皮膚合成，同時(shí)維生素D與表皮上的維生素D受體(vitaminDreceptor，VDR)結(jié)合后，參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖和分化。現(xiàn)就維生素D的生理功能及其對(duì)皮膚的免疫作用和與皮膚相關(guān)疾病研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 維生素D產(chǎn)生及其生理作用

1.1 維生素D的產(chǎn)生 維生素D為人體必不可少的脂溶性維生素，主要由皮膚合成，少量可以從食物獲得。皮膚中7-脫氫膽固醇(7-DHC)在紫外線(UVB295～310nm)照射下生成維生素D3前體，維生素D3前體在人體體溫催化下轉(zhuǎn)變成為維生素D3。維生素D3吸收入血，在肝臟內(nèi)經(jīng)25-羥化酶作用后生成25-羥維生素D3[(25-(OH)D3)]，又名骨化二醇。25-(OH)D3是循環(huán)中維生素D存在的主要形式，是評(píng)價(jià)維生素D狀態(tài)下的指標(biāo)，在正常生理水平不具有生物活性[1]。在體內(nèi)，25-(OH)D3的半衰期一般為15d左右[2]。在腎臟25-(OH)D3在1-α羥化酶作用下，生成具有生物活性的1α,25-二羥維生素D3[(1α,25(OH)2D3)]，也稱(chēng)為骨化三醇，這一過(guò)程受甲狀旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)的調(diào)節(jié)，當(dāng)血液中25-(OH)D3水平低于75nmol/L時(shí)，PTH開(kāi)始升高。1α,25(OH)2D3與VDR結(jié)合后，發(fā)揮生物學(xué)作用[3]。VDR廣泛存在于人體的組織和器官中。1-α羥化酶同時(shí)也存在于腎外組織中，包括胃腸道、皮膚、血管、乳腺上皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。過(guò)多的陽(yáng)光照射不會(huì)增加維生素D3前體的生成，所增加的是不具生物活性的光固醇和速固醇，因此僅僅是過(guò)度日光照射不會(huì)導(dǎo)致維生素D中毒[4]。

1.2 維生素D的生理作用 維生素D最基本的生理功能是維持血清鈣、磷水平的穩(wěn)定，維持骨細(xì)胞的正常功能及分化，此外還能影響細(xì)胞增殖和分化，調(diào)節(jié)免疫。

2 維生素D在皮膚中的新陳代謝

表皮不僅能產(chǎn)生維生素D,還參與維生素D代謝。角質(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)維生素D-25羥化酶(CYP27A)和25OHD-1α羥化酶(CYP27B1)可以把維生素D直接轉(zhuǎn)換成25-(OH)D3，進(jìn)一步轉(zhuǎn)換成1α,25(OH)2D3，角質(zhì)形成細(xì)胞是惟一包含上述代謝路徑的細(xì)胞。循環(huán)中大多數(shù)1α,25(OH)2D3由腎臟產(chǎn)生，然而，在角質(zhì)形成細(xì)胞中CYP27B1的表達(dá)高于其他細(xì)胞甚至包括近端腎小管細(xì)胞。

3 維生素D水平

維生素D水平正常、缺乏和不足的定義目前還沒(méi)有定論，目前維生素D水平正常定義為血清25-(OH)D3水平大于75nmol/L(30ng/L)；血清維生素D相對(duì)不足是指血清25-(OH)D3濃度為50～70nmol/L(21～29ng/L)；維生素D缺乏是指血清25-(OH)D3水平低于50nmol/L(20ng/L)。

4 維生素D與表皮的增殖和分化

1α,25(OH)2D3在調(diào)節(jié)表皮增殖和分化中發(fā)揮重要作用，它能增加內(nèi)披蛋白、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、兜甲蛋白和絲聚合蛋白的表達(dá)，促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞包膜的形成同時(shí)抑制其增生[5-6]。1α,25(OH)2D3的這些作用可能與它增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平的能力有關(guān)。缺乏VDR的小鼠，皮膚分化功能發(fā)生障礙，表現(xiàn)為內(nèi)披蛋白和兜甲蛋白的水平降低以及透明角質(zhì)顆粒的缺失[7-8]。

5 維生素D與皮膚免疫功能

皮膚的免疫主要分為固有免疫和適應(yīng)性免疫，皮膚的免疫細(xì)胞主要由表皮中的角質(zhì)形成細(xì)胞和朗格漢斯細(xì)胞、 真皮內(nèi)的樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞組成[9]。

5.1 維生素D與皮膚的固有免疫

5.1.1 表皮1α,25(OH)2D3與維生素D受體結(jié)合后可以使TOLL樣受體(Toll-likereceptors，TLRs)的輔助受體CD14，以及抗菌肽基因的表達(dá)增強(qiáng)，這些基因的主要作用是識(shí)別并清除病原體。TLRs是一個(gè)模式識(shí)別受體家族，主要表達(dá)于一些上皮細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞，能特異性識(shí)別病原微生物中高度保守的病原相關(guān)分子模式，同時(shí)釋放抗菌肽、干擾素、炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，啟動(dòng)自發(fā)性免疫反應(yīng)[10]。抗菌肽主要存在于中性粒細(xì)胞及皮膚和黏膜的上皮細(xì)胞，為機(jī)體抵抗外界微生物入侵的第一道防線。

5.1.2 單核/巨噬細(xì)胞 維生素D可以增加單核細(xì)胞對(duì)病原微生物的殺傷能力，同時(shí)能抑制單核細(xì)胞的黏附活性，減少免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞的組織相容復(fù)合體(MHC)Ⅱ的表達(dá)。維生素D可以促進(jìn)單核細(xì)胞分化為成熟的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞能夠吞噬和殺傷病原微生物，在固有免疫中起重要作用[11]。此外，γ-干擾素還能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生1α,25(OH)2D3，其與維生素D受體結(jié)合發(fā)揮作用[12]。

5.1.3 樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcells，DCs) 是主要的抗原提呈細(xì)胞，主要參與抗原的識(shí)別、加工及呈遞。現(xiàn)在的研究表明，DCs不僅能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，未成熟的DCs還能誘導(dǎo)免疫耐受。這種未成熟的DCs能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生和抗原特異性T細(xì)胞的耐受[13]。研究顯示，維生素D能抑制單核細(xì)胞分化為DCs，以及阻止DCs抗原提呈能力，阻止幼稚的DCs向成熟的DCs的分化，還能使DCs分泌的白細(xì)胞介素(IL)-12減少，IL-10增多[14]。

5.2 維生素D與皮膚的適應(yīng)性免疫

5.2.1 維生素D與T淋巴細(xì)胞功能T細(xì)胞主要分為效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。效應(yīng)T細(xì)胞包括Th1、Th2和Th17；Treg細(xì)胞包括自然Treg細(xì)胞和誘導(dǎo)Treg細(xì)胞，自然發(fā)生的Treg細(xì)胞高表達(dá)CD25和FoxP3，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分泌IL-10。IL-10能抑制Th1和Th2的免疫反應(yīng)，起到抗炎和免疫抑制的作用。維生素D能影響CD4效應(yīng)T細(xì)胞的表型，抑制Th1功能，使T細(xì)胞由Th1向Th2轉(zhuǎn)化。此外，還能直接誘導(dǎo)IL-4的生成增加，使γ-干擾素(IFN-γ)和IL-2的生成減少，從而導(dǎo)致Th0向Th2分化。維生素D能增加Treg的數(shù)量以及抑制免疫活性，在小鼠實(shí)驗(yàn)中能增加IL-10和Foxp3的表達(dá)，降低Th2介導(dǎo)的細(xì)胞炎性反應(yīng)。也可以作用于抗原提呈細(xì)胞，從而參與適應(yīng)性免疫[15]。研究還發(fā)現(xiàn)維生素D能影響T細(xì)胞的歸巢，抑制其向淋巴細(xì)胞遷移，通過(guò)上調(diào)趨化因子受(chemokinereceptor10，CCR10) 促進(jìn)T細(xì)胞向皮膚歸巢[16]。

5.2.2 維生素D與B淋巴細(xì)胞功能 維生素D與B淋巴細(xì)胞的關(guān)系研究較少，目前認(rèn)為維生素D能直接抑制B細(xì)胞的增殖和免疫球蛋白的合成[17]。

6 維生素D皮膚相關(guān)疾病

6.1 維生素D與特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎(atopicdematitis，AD)是一種反復(fù)發(fā)作的慢性瘙癢性皮膚病，具有遺傳特異性。在維生素D和皮膚免疫性疾病相關(guān)性的研究中，特應(yīng)性皮炎與維生素D的關(guān)系是研究最多的。有流行病學(xué)研究顯示，維生素D的缺乏與AD的發(fā)生以及嚴(yán)重程度有關(guān)[18-19]。意大利DiFilippo等[20]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，補(bǔ)充維生素D的試驗(yàn)組患兒的AD嚴(yán)重指數(shù)明顯下降，且TH1細(xì)胞和TH2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子趨于正常。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，維生素D能增加AD小鼠皮膚上皮細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞抗菌肽的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)固有免疫[21]。AD患者由于皮膚屏障功能受損，皮膚細(xì)菌尤其是金黃色葡萄球菌的感染很常見(jiàn)。Thomason等[22]統(tǒng)計(jì)2007～2010年的6 405例病歷資料發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌感染的患者血清維生素D水平明顯低于非金黃色葡萄球菌感染的患者。90%的AD患者的皮損中都能找到金黃色葡萄球菌，常引起疾病加重惡化。AD患者血清維生素D水平越低，皮膚細(xì)菌感染的發(fā)病率越高；因而考慮維生素D不足可能增加金黃色葡萄球菌感染的概率。雖然目前多數(shù)研究表明血清維生素D水平與AD的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，但是也有少部分研究表明維生素D與AD之間并無(wú)相關(guān)性，Thuesen等[23]檢測(cè)了2006～2008年就診的3 471名受試者的血清維生素D水平，同時(shí)通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查，過(guò)敏原以及血清IgE檢測(cè)確定受試者是否患有AD及哮喘，隨后對(duì)2 308名受試者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪；結(jié)果表明，血清維生素D水平與AD、哮喘并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)上的關(guān)聯(lián)。目前，維生素D與特應(yīng)性皮炎的關(guān)系尚無(wú)確切定論，維生素D與AD的關(guān)系需要更大量本和精心設(shè)計(jì)的研究來(lái)反復(fù)驗(yàn)證。

6.2 維生素D與銀屑病 銀屑病是皮膚科常見(jiàn)的一種免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病。銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，常累及頭部、肘部及膝蓋等部位，臨床表現(xiàn)為大小不等的紅斑覆蓋蠟滴樣、程度不一的銀白色鱗屑，在軀干和四肢可相互融合成大片。早在20世紀(jì)40年代就有報(bào)道維生素D與銀屑病的關(guān)系，維生素D及其類(lèi)似物能抑制皮膚的炎性反應(yīng)和表皮增殖有利于正常角化。臨床研究表明，局部使用維生素D及其類(lèi)似物如卡泊三醇、鈣泊三醇等治療銀屑病療效確切，現(xiàn)已成為預(yù)防和治療銀屑病的主要方法[24]。

6.3 維生素D與慢性自發(fā)性蕁麻疹 蕁麻疹是皮膚科的一種常見(jiàn)的局限性水腫性的疾病，它是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加引起的，常在24h內(nèi)消退，病程超過(guò)6周可診斷為慢性蕁麻疹，慢性蕁麻疹又可以分為：慢性可誘發(fā)性蕁麻疹(chronicinducibleurticaria,CIU)和慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronicspontaneousurticaria，CSU)。CSU的發(fā)病機(jī)制不明，可能與自身免疫紊亂有關(guān)。Grzankal等[25]的一個(gè)包含35例CSU患者的小樣本研究顯示，CSU組維生素D水平與健康對(duì)照組比顯著降低，提示維生素D與CSU的發(fā)病相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，CSU患者維生素D缺乏的發(fā)生率顯著高于健康對(duì)照組，補(bǔ)充維生素D可改善CSU患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量。盡管現(xiàn)有的研究提示維生素D與CSU相關(guān)，但因維生素D與CSU的相關(guān)性研究還比較少，還需要更大量本和更多的前瞻性研究來(lái)證實(shí)維生素D與CSU的相關(guān)性。

7 小 結(jié)

維生素D在皮膚免疫反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用，維生素D在銀屑病中的作用已經(jīng)得到證實(shí)，對(duì)特應(yīng)性皮炎和慢性自發(fā)性蕁麻疹可能具有保護(hù)作用，還需要更多后續(xù)研究加以證實(shí)。總之，維生素D對(duì)皮膚相關(guān)免疫疾病的作用越來(lái)越引起大家的重視。

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唐靜(1989-)，碩士，住院醫(yī)師，主要從事過(guò)敏性皮膚病方面的研究。△

，E-mail:Zhouz0506@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.31.045

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1671-8348(2016)31-4443-03

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