支氣管鏡介入治療聯合局部應用紫杉醇治療良性氣道瘢痕狹窄的臨床研究

封萌，楊增榮，焦克崗，何元兵（新疆醫科大學第一附屬醫院呼吸一科，新疆烏魯木齊830054）

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支氣管鏡介入治療聯合局部應用紫杉醇治療良性氣道瘢痕狹窄的臨床研究

封萌，楊增榮，焦克崗，何元兵
（新疆醫科大學第一附屬醫院呼吸一科，新疆烏魯木齊830054）

摘要：目的研究支氣管鏡介入治療聯合局部注射紫杉醇治療良性氣道瘢痕狹窄的療效及安全性。方法32例良性氣道瘢痕狹窄患者，將其分為紫杉醇組、絲裂霉素組和對照組。其中，紫杉醇組8例，絲裂霉素組12例，對照組12例，紫杉醇組和絲裂霉素組采用氣管鏡下介入治療，包括球囊擴張術、電刀切除和冷凍等，并在氣道狹窄部位局部注射紫杉醇或絲裂霉素，對照組僅采用常規氣管鏡下介入治療。隨訪時間為6個月，測量治療前后氣道狹窄部位的橫截面積和氣道直徑，治療前后呼吸困難指數，觀察氣道狹窄部位局部應用紫杉醇、絲裂霉素的療效及安全性。結果治療前后氣道狹窄部位橫截面積及直徑比較結果表明紫杉醇組和絲裂霉素組的療效較對照組療效好，3組患者治療前后氣道橫截面積及直徑差異有統計學意義（P<0.05），紫杉醇組與絲裂霉素組療效相比差異無統計學意義（P>0.05），3組患者治療前后呼吸困難指數的改善差異有統計學意義（P< 0.05），紫杉醇組、絲裂霉素組6個月內再次行介入治療次數有一定減少，但差異無統計學意義（P>0.05）。紫杉醇組、絲裂霉素組患者在觀察期內均未出現與藥物相關的并發癥。結論氣道狹窄部位局部應用紫杉醇可抑制瘢痕性氣道狹窄，且較常規介入治療法明顯延長良性瘢痕增生性氣道狹窄再狹窄的時間，療效及安全性均較好。

關鍵詞：良性氣道狹窄；紫杉醇；介入治療

近年來，隨著氣管切開、氣管插管和外科手術的增加，以及支氣管內膜結核等感染性疾病患病率的上升，良性氣道狹窄的發病率也愈來愈高。良性氣道狹窄是指各種非惡性腫瘤對氣道壁的破壞引起的氣道狹窄，可引起呼吸困難、咳嗽、咳痰、咯血及呼吸困難等癥狀，嚴重影響患者的肺通氣功能，引起狹窄氣道遠端阻塞性炎癥，嚴重時可發生呼吸衰竭而死亡。隨著介入肺臟病學的發展，經支氣管鏡介入治療良性氣道狹窄因其創傷小、操作簡便，且能迅速緩解患者癥狀，逐漸成為治療良性氣道狹窄的主要方法。目前國內外常用的治療良性氣道狹窄的介入治療手段有球囊擴張、電燒灼、激光消融、氬等離子體凝固術、冷凍、腔內放療、光動力治療、支架植入及硬鏡下機械切除等，雖然短期內可以有效緩解患者的咳嗽、咳痰、呼吸困難和咯血等臨床癥狀，但通過長期觀察發現，介入治療對氣道黏膜的損傷刺激，會導致肉芽組織增生，進而纖維化、瘢痕形成，造成氣道再狹窄[1]，因而需要反復進行介入治療切除增生的肉芽組織，既增加了患者的痛苦，同時也造成了很大的經濟負擔。如何為良性氣道瘢痕狹窄患者找到一種安全有效的治療方案，這一難題一直困擾著呼吸科醫生。經過臨床工作者和科研人員的反復實踐，在狹窄部位局部用藥作為一種治療良性氣道瘢痕狹窄的“新利器”應運而生。究竟何種藥物能有效抑制介入治療后的肉芽組織增生及瘢痕形成，廣大醫務工作者對此進行了深入而細致的研究，其中絲裂霉素和紫杉醇越來越受到重視。

絲裂霉素近年來研究較多，且在臨床上已經得到廣泛的應用，但對于紫杉醇應用于氣道狹窄，動物實驗方面已有相關研究，在臨床應用方面未見報道。基于紫杉醇抑制細胞增殖機制及特點的研究，結合不同領域紫杉醇抑制各種細胞增殖的應用，本研究組可以推測局部應用紫杉醇可以成為治療氣道瘢痕狹窄可行方法之一，但這種推測還需要廣大醫務工作者進一步的臨床研究加以證實，對此本研究組進行了相關的研究。

1　資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入選標準病例選擇為新疆醫科大學第一附屬醫院呼吸內科2013年7月-2015年6月收治的32例良性氣道瘢痕狹窄患者。其中，男21例，女11例，年齡15～68歲，平均（42±15）歲。包括氣管支氣管內膜結核、氣管切開、氣管插管，病變部位累計氣管及左右主支氣管。

1.1.2排除標準①良、惡性氣道腫瘤；②其他非瘢痕增生性病變；③氣道重度狹窄或閉塞無法進行介入治療；④未簽署手術知情同意書或不能配合治療；⑤回顧分析時病例資料不全；⑥失訪病例，且無法判斷患者的預后情況。

1.1.3病例分組32例良性氣道瘢痕狹窄患者中紫杉醇組8例，絲裂霉素組12例，對照組12例。紫杉醇組為氣道狹窄部位局部注射紫杉醇（濃度為1.5 mg/ml）聯合常規介入治療，男4例，女4例，年齡16～64歲，平均（36±14）歲，支氣管內膜結核狹窄4例，氣管插管后狹窄2例，氣管切開后狹窄2例。絲裂霉素組為氣道狹窄部位局部注射絲裂霉素（濃度為0.4 mg/ml，給藥劑量按狹窄長度計算，1 ml/cm）聯合常規介入治療，男7例，女5例，年齡15～68歲，平均（41±15）歲，支氣管內膜結核狹窄7例，氣管插管后狹窄2例，氣管切開后狹窄3例。對照組僅采用常規氣管鏡下介入治療，男10例，女2例，年齡21～66歲，平均（46±15）歲，支氣管內膜結核狹窄6例，氣管插管后狹窄4例，氣管切開后狹窄2例。3組患者一般資料差異無統計學意義。

1.2方法

1.2.1介入治療方法局麻下行電子氣管鏡檢查，明確良性氣道瘢痕狹窄的診斷及氣道狹窄部位，鏡下測量狹窄氣道直徑及橫截面積。局麻或全麻下行氣管鏡下介入治療，包括球囊擴張術、電刀切除和冷凍等，并在上述治療后的氣道狹窄部位使用黏膜注射針局部注射紫杉醇（圖1）或絲裂霉素，紫杉醇濃度為1.5 mg/ml，絲裂霉素濃度為0.4 mg/ml。術后3 d復查支氣管鏡，了解病變局部處理情況；此后至少每兩月復查1次支氣管鏡，病情如有加重，隨時準備再次進行介入治療。隨訪時間為6個月，期間隨訪患者呼吸困難癥狀的改善情況，以及出現并發癥的情況等。6個月后對同一氣道病變部位進行支氣管鏡下測量（圖2）。

圖1　黏膜注射針局部注射紫杉醇

圖2　支氣管鏡下測量

1.2.2療效判定方法隨訪時間為6個月，利用氣管鏡判斷并計算治療前后氣道狹窄部位的橫截面積、氣道直徑，觀察患者呼吸困難癥狀的緩解情況，治療前后呼吸困難指數：①狹窄改善判定：利用氣管鏡判斷并計算狹窄氣道橫截面積及直徑，以治療前狹窄氣道橫截面積及直徑為基準，治療后橫截面積及直徑增加即為治療有效，其余為無效；②呼吸困難癥狀判定：采用美國醫學研究委員會呼吸困難指數（修訂第2版）分級標準，治療后6個月的呼吸困難指數（0級：劇烈活動；I級：爬坡；11級：平地走路；Ⅲ級：100 m；IV級：室內；V級：休息），指數降級為有效，其余為無效。

1.3主要設備及藥物

日本奧林巴斯BF-260系列的可彎曲電子支氣管鏡，電刀，APC（德國ERBE公司）。冷凍治療儀（德國ERBE公司冷凍源為液氮），氣管球囊（美國Boston Scientific公司5833、5835型號球囊），直徑分別為6～8和10～12 mm，長度分別為5.5和8.0 cm，導管長度180.0 cm，導管直徑2 mm。高壓槍泵：選用美國Boston Scientific公司5061型高壓槍泵。黏膜注射針（威爾遜公司）。注射用絲裂霉素（10 mg/支，浙江海正藥業）。注射用紫杉醇（5 ml：30 mg/支，百時美施貴寶制藥公司）。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，正態分布資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，3組間治療前、后氣道直徑及橫截面積及氣道直徑比較均采用方差分析；3組內治療前后氣道橫截面積及直徑比較采用配對t檢驗；3組治療后氣道橫截面積增加值及氣道直徑增加值比較采用方差分析；3組介入治療次數比較采用χ2檢驗確切概率法；3組治療后的有效率及呼吸困難改善率比較均采用χ2檢驗確切概率法；以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1療效比較

紫杉醇組治療前后氣道狹窄部位橫截面積、直徑與呼吸困難指數明顯改善（圖3）；絲裂霉素組治療前后氣道狹窄部位橫截面積、直徑與呼吸困難指數有所改善（圖4）；對照組治療前后氣道狹窄部位橫截面積、直徑與呼吸困難指數有一定程度改善（圖5）；3組患者治療前后氣道橫截面積及直徑差異有統計學意義（P<0.05），治療后氣道狹窄部位橫截面積及直徑比較結果表明紫杉醇組、絲裂霉素組的療效較對照組療效好，紫杉醇組與絲裂霉素組療效相比差異無統計學意義（P>0.05）；3組患者治療前后呼吸困難指數的改善差異有統計學意義（P<0.05）；3組患者6個月內再次行介入治療次數比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見附表。

2.2安全性及并發癥

紫杉醇組及絲裂霉素組20例患者在首次介入治療及局部注射紫杉醇或絲裂霉素后，注射局部黏膜輕微水腫，無出血、呼吸困難加重癥狀。術后3 d復查氣管鏡，治療局部氣管黏膜光滑，隨訪6個月后復查氣管鏡，氣管黏膜光滑。在局部注射紫杉醇或絲裂霉素后未出現明顯的惡心、嘔吐和腹瀉等副作用，分別于用藥后第2、4和8周復查血常規、肝腎功能，未發現白細胞、血小板減少等骨髓抑制毒性作用及肝腎損害等副作用。

附表　紫杉醇組、絲裂霉素組、對照組療效比較

圖3　紫杉醇組治療前后各指標情況

圖4　絲裂霉素組治療前后各指標情況

圖5　對照組治療前后情況各指標情況

3　討論

導致良性氣道狹窄的原因有很多，常見的有支氣管結核、氣管切開術后、氣管插管術后和外傷后等。在我國，支氣管結核占到很大比例[2-3]，其原因可能與我國肺結核的發病率高及疾病早期未能及時診斷而延誤治療有關。

近年來，介入肺臟病學得到了極大發展，支氣管鏡介入治療因其創傷小、操作簡便，并且能迅速緩解患者一系列不適癥狀，逐漸成為治療良性氣道狹窄的主要方法。常規介入治療方法短期內可達到明顯的效果，但隨著局部組織不斷增生、修復及瘢痕的形成可導致再狹窄，需要反復多次治療且療效欠佳，這是困擾支氣管鏡介入技術治療良性氣道狹窄進一步發展的難題。目前的介入治療方法主要是通過機械、熱凝切、冷凍及支架植入等方法將瘢痕切除。Zhang 等[4]進行動物實驗的結果顯示這3種方法以熱凝切對氣道的損傷最大，其次為機械損傷，冷凍所造成的損傷相對較輕。因此，如何抑制瘢痕形成、預防再狹窄成為制約支氣管鏡介入治療良性氣道狹窄的重要因素，局部用藥抑制瘢痕形成逐漸進入人們的視野，絲裂霉素和紫杉醇是近來研究較多的藥物。

目前，國內對絲裂霉素抑制瘢痕狹窄的應用主要在耳鼻喉科及皮膚科，但是近年來已經有呼吸科臨床工作者對此進行了研究。2012年，崔嘉等[5]將絲裂霉素作為一種輔助治療方式應用于良性瘢痕增生性氣道狹窄的治療中，結果應用絲裂霉素組9例有效，1例無效，對照組4例有效，6例無效，認為局部使用絲裂霉素輔助治療氣道瘢痕狹窄，3個月的療效優于單純氣管鏡下介入治療。2014年，馬艷莉等[6]的研究顯示常規介入方法聯合狹窄局部注射絲裂霉素，其氣道直徑增加值、6個月內介入治療次數和呼吸困難評分均得到明顯改善，與本研究的結果相似。

目前，絲裂霉素是氣道狹窄領域局部應用最廣泛的藥物，并且大部分研究認為局部應用絲裂霉素是有效的，近年來還產生了絲裂霉素的藥物可降解支架。但是，絲裂霉素本身作為一種化療藥物，與其他化療藥物相比，其毒副反應及對皮膚黏膜的刺激性相對較大，其在腫瘤領域中已逐漸被淘汰。既然絲裂霉素通過抑制細胞有絲分裂可以實現抑制氣道再狹窄，那么其他具有類似作用的藥物應該也同樣有效。與絲裂霉素等其他抗增殖藥物相比，紫杉醇親脂性更好，能夠促進細胞更快吸收；并且即使在很低的作用濃度下，也支持長期抗增殖作用[7]。

2010年，王婷等[8]研究了紫杉醇對人胚肺成纖維細胞增殖的影響，他們對比了不同濃度的紫杉醇作用不同時間后人胚肺成纖維細胞的增殖程度，研究顯示，紫杉醇對人呼吸系統來源的成纖維細胞，即人胚肺成纖維細胞有明顯的抑制作用，在一定程度上呈現劑量、時間依賴性，其在抑制氣道支架植入后肉芽組織增生方面可能具有潛在價值，從而為紫杉醇在抑制氣道狹窄方面的應用提供理論依據。2013年，王利換等[9]研究顯示，局部應用紫杉醇對兔氣管機械損傷后的瘢痕形成有明顯的抑制作用，呈劑量依賴性。局部給予紫杉醇在抑制氣管瘢痕狹窄方面可能具有潛在的臨床價值。

參考前人的研究基礎，本文嘗試對良性瘢痕增生性氣道狹窄的患者在常規介入治療的基礎上，聯合局部注射紫杉醇的治療方法，結果顯示取得了一定的療效，同時，局部注射這種精確給藥方式，使患者未出現急性嚴重的并發癥，提示精確控制給藥劑量及濃度的情況下，局部應用紫杉醇安全性較好。接下來，本研究組需要在臨床工作中擴大樣本含量，針對局部應用紫杉醇的濃度、劑量、治療次數做更進一步的研究，并延長觀察時間，同時繼續隨訪目前現有病例，觀察其遠期療效。

參考文獻：

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[3]王廣發.良性中心氣道狹窄的介入治療[J].中華結核和呼吸雜志,2010,33(1): 14-16.

[4] Zhang J,Wang T,Wang J,et al.Effect of three interventional bronchoscopic methods on tracheal stenosis and the formation of granulation tissues in dogs[J].Chinese Medical Journal (English),2010,123(5): 621-627.

[5]崔嘉,張杰,王娟,等.局部應用絲裂霉素對良性瘢痕增生性氣道狹窄抑制作用的初步研究[J].中華結核和呼吸雜志,2012,35(12): 901-906.

[6]馬艷莉,何元兵,齊曼古力·吾守爾,等.聯合介入方法治療良性瘢痕增生性氣道狹窄的療效分析[J].臨床肺科雜志,2014,19(10): 1776-1779.

[7] Latif F,Hennebry TA.Successful revascularization of re-stenosis of lower extremity arteries with localized delivery of paclitaxel[J].Catheterization & Cardiovascular Interventions,2008,72(2): 294-298.

[8]王婷,張杰,王娟,等.紫杉醇對人胚肺成纖維細胞增殖的影響[J].中華結核和呼吸雜志,2010,33(1): 17-20.

[9]王利換,張杰,陳楠,等.局部應用紫杉醇抑制兔氣管損傷后瘢痕組織形成的初步研究[J].中華結核和呼吸雜志,2013,36(3): 202-206.

（吳靜編輯）

Effect of bronchoscopic interventional therapy combined with local application of topical application with Paclitaxel in the study of benign cicatricial airway stenosis

Meng Feng,Zeng-rong Yang,Ke-gang Jiao,Yuan-bing He
(Department of Respiratory Medicine,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi,Xinjiang 830054,China)

Abstract:Objective To assess the efficacy and safety of bronchoscope interventional therapy combined with local injection of Paclitaxel in the treatment of benign airway stenosis scar.Methods 32 cases of benign airway stenosis scar will be divided into groups of Paclitaxel,Mitomycin group and the control group,eight cases in which the Paclitaxel group,Mitomycin group of 12 patients in the control group of 12 patients,Paclitaxel and Mitomycin prime group with tracheal endoscopic intervention,including balloon angioplasty,electrical excision,freezing,and airway stenosis local injection of Paclitaxel or Mitomycin,the control group using conventional bronchoscope intervention.Follow-up of six months,measured before and after treatment of cross-sectional area,calculated airway stenosis airway diameter,dyspnea index before and after treatment were observed airway stenosis local application of Paclitaxel,Mitomycin efficacy and safety.Results Before and after the treatment of airway cross-sectional area and diameter stenosis comparison shows that Paclitaxel group,efficacy of Mitomycin group than in the control group the efficacy of airway cross-sectional area and diameter differences before and after the three groups of patients was statistically significant (P < 0.05),Paclitaxel group compared with the efficacy of Mitomycin group showed no significant differ－book=20,ebook=25ence (P > 0.05),to improve the three groups of patients before and after treatment difference dyspnea index was statistically significant (P < 0.05),Paclitaxel,silk Mitomycin group within six months again interventional treatment also significantly reduced the number of times,the difference was not statistically significant (P > 0.05).Paclitaxel group,MMC group were no drug-related complications occur during the observation period.Conclusion Partial airway stenosis Paclitaxel inhibits airway scarring,and less conventional way interventional therapy significantly prolonged benign airway stenosis scar restenosis time,efficacy and safety are good.

Keywords:benign airway stenosis; Paclitaxel; interventional bronchoscopy

[通信作者]何元兵，E-mail：heyanyifan@163.com

收稿日期：2015-07-20

文章編號：1007-1989（2016）01-0019-05

DOI:10.3969/j.issn.1007-1989.2016.01.005

中圖分類號：R562.12

文獻標識碼：A