格列美脲對胰島素控制不佳的2型糖尿病患者胰島素敏感性的影響

?

格列美脲對胰島素控制不佳的2型糖尿病患者胰島素敏感性的影響

李淑華, 劉月芬

(河南省濮陽市油田總醫院 藥劑科, 河南 濮陽, 457001)

關鍵詞:2型糖尿病; 胰島素; 格列美脲; 胰島素抵抗

糖尿病是一組因胰島素分泌缺陷或作用缺陷導致糖、脂肪和蛋白質代謝異常，以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病[1]。2型糖尿病(T2DM)作為糖尿病主要類型(占90%～95%)，主要與胰島素抵抗和胰島素分泌不足相關[2]。目前，胰島素注射聯合非促泌劑能有效控制血糖，但患者β細胞胰島分泌功能會隨著病程進展逐漸減退，且大劑量胰島素使用也存在增加低血糖、體質量的風險[3]。磺脲類藥物屬于促胰島素分泌制劑，其中格列美脲為第三代磺脲類藥物，其胰外改善胰島素抵抗作用更明顯[4]。本研究前瞻性觀察格列美脲聯合治療胰島素控制不佳的T2DM患者的療效和安全性，以及對患者胰島素敏感性的影響，現報告如下。

1資料與方法

選取2012年6月-2014年6月濮陽市油田總醫院門診或住院的T2DM患者74例為研究對象，均符合美國糖尿病協會(ADA)《糖尿病標準化診療指南(2010)》[5]中T2DM診斷標準。其中男45例，女29例；年齡(55.4±6.9)歲；體質量指數(26.4±2.8) kg/m2。入組標準: ① 年齡≥18歲，糖尿病病程≥5年; ② 入組前3個月或以上應用胰島素聯合非促泌劑治療方案不變; ③ 血糖控制不佳，糖化血紅蛋白HbA1C>8.0%。排除標準: ① 型糖尿病，或合并糖尿病酮癥酸中毒等糖尿病相關急性發病; ② 合并嚴重感染，或心臟、肝(丙氨酸氨基轉移酶>正常上限2倍)、腎(血肌酐≥133 μmol/L)等臟器或血液系統嚴重疾病; ③ 妊娠、哺乳期; ④ 入組前已合并使用磺脲類藥物，或存在用藥禁忌證。按數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組37例。2組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。患者均簽署知情同意書，自愿配合治療和相關檢查。

對照組維持或增加原胰島素劑量，胰島素包括諾和靈R 3次/d或諾和靈30R 2次/d, 餐前30 min皮下注射。觀察組在原有治療方案基礎上加服格列美脲(賽諾菲安萬特制藥有限公司)，早餐前口服，初始劑量為2 mg/d, 若2周后患者FBG仍>7.0 mmol/L且無低血糖，則增加格列美脲劑量，最大劑量為4 mg/d; 若FBG>3.4～7.0 mmol/L, 則維持初始劑量；若FBG≤3.4或患者出現明顯低血糖，則減少藥物劑量直至患者退出試驗。2組血糖控制目標值：FPG≤7.0 mmol/L, HbA1C(%)≤6.5%, 根據實際血糖控制水平調整胰島素劑量。此外，治療期間2組仍堅持飲食、運動等非藥物治療干預。

分別于治療前、治療后12和24周檢測患者空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2h PG)、HbA1C(%)、甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)；記錄治療前和治療后胰島素日劑量，測定脂聯素、血漿胰島素(Fin)和C肽，穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和胰島β細胞功能指數(HOMA-β)。此外，治療期間觀察2組用藥不良反應，其中低血糖定義為FPG≤3.9 mmol/L, 嚴重低血糖定義為FPG<2.8 mmol/L。

2結果

2.12組治療前后血糖、血脂相關指標變化

2組治療前FPG、2 h PG，HbA1C、TG和TC差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組FPG、2h PG、HbA1C和TG均較治療前下降(P<0.05或P<0.01); 12周時觀察組HbA1C、24周時FPG和HbA1C水平均低于對照組(P<0.01)。以FPG≤7.0 mmol/L，HbA1C(%)≤6.5%界定達標范圍，12周時，觀察組和對照組分別24例(64.9%)、15例(40.5%), 24周時2組分別為32例(86.5%)和23例(62.2%)，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.22組治療前后胰島素敏感相關指標變化

2組治療前胰島素用量、脂聯素、空腹C肽水平和HOMA-IR差異無統計學意義(P>0.05)。治療后24周胰島素用量觀察組下降，對照組上升(P<0.05或P<0.01); 對照組空腹C肽水平、HOMA-IR和HOMA-β與治療前相比無明顯差異(P>0.05), 觀察組HOMA-IR降低，HOMA-β升高(P<0.05或P<0.01), 與對照組相比，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

組別時間FPG/(mmol/L)2hpg/(mmol/L)HbA1C/%TG/(mmol/L)TC/(mmol/L)觀察組治療前9.1±2.015.4±3.99.5±1.63.2±1.26.2±1.5治療后12周7.8±1.9**11.0±2.8**7.7±1.5**##2.3±1.1**5.8±1.7治療后24周6.4±1.1*##8.7±1.9*##6.8±0.9**##2.2±0.9*5.7±1.6對照組治療前9.0±2.715.1±4.19.6±1.53.3±1.46.2±1.7治療后12周8.5±1.111.4±3.0**8.6±1.4**2.6±1.0*5.9±1.9治療后24周7.9±1.0*10.0±2.1*7.9±1.1**2.4±0.8*5.8±2.0

與治療前比較, *P<0.05, **P<0.01; 與對照組比較, ##P<0.01。

組別時間胰島素用量/(U/d)脂聯素/(ng/mL)空腹C肽/(ng/mL)HOMA-IRHOMA-β觀察組治療前59.4±12.94.6±1.11.9±0.23.3±0.756.1±7.2治療后24周38.9±10.2**6.7±1.2**1.7±0.22.6±0.7**##85.8±11.2**##對照組治療前60.5±13.14.7±0.91.8±0.23.2±0.853.5±8.9治療后24周76.0±18.5*4.8±1.31.8±0.33.1±0.656.2±9.1

與治療前比較, *P<0.05, **P<0.01; 與對照組比較, ##P<0.01。

2.32組不良反應

用藥期間, 13例患者(17.6%)共計出現25次低血糖反應，其中對照組和觀察組分別有3例和1例為嚴重低血糖，表現頭暈、心悸、出汗，少量飲食或休息后緩解。

3討論

糖尿病患者長期高血糖狀態可導致多系統、多臟器進行性損傷[6]。T2DM患者普遍存在胰島素抵抗，晚期強化治療僅能發揮調控血糖的作用[7]。格列美脲是第三代磺脲類藥物，與β細胞膜上的磺脲類受體65 kDa亞單位結合，刺激胰島素早期相釋放。此外，其通過提高葡萄糖轉運蛋白4在細胞膜上的表達，增強胰島素介導葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗[8-9]。臨床研究[10]亦證實，格列美脲能降低HbA1C，水平，聯合預混胰島素能持續安全地控制血糖。

本研究結果顯示，對于胰島素控制不佳的T2DM患者加用格列美脲后，其FPG、2 h PG和HbA1C均得到有效控制，治療12周和24周后較繼續增加胰島素用量患者降低更為顯著，且血糖控制達標率更佳，提示聯合應用格列美脲對患者血糖控制效果更好，與相關研究報道一致[11]。同時，觀察組HOMA-β和HOMA-IR均得到改善，空腹C肽變化差異不顯著，進一步證實格列美脲降血糖主要通過胰島素增敏作用。

低血糖是T2DM血糖控制達標主要障礙，胰島素、磺脲類促泌劑及高血糖素樣肽-1激動劑，患者常表現為交感神經興奮和中樞神經癥狀[12]。本研究用藥期間, 13例患者共計出現25次低血糖反應，其中對照組3例、觀察組1例嚴重低血糖，經及時補充葡萄糖和含糖食物后緩解。

參考文獻

[1]Whiting D R, Guariguata L, Weil C, et al. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2011, 94(3): 311.

[2]Kahn S E, Cooper M E, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future[J]. The Lancet, 2014, 383(9922): 1068.

[3]Buse J B, Bergenstal R M, Glass L C, et al. Use of twice-daily exenatide in basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial[J]. Ann Intern Med, 2011, 154(2): 103.

[4]李雅玲, 李珊, 李富華. 糖尿病治療藥物的研究進展[J]. 臨床合理用藥雜志, 2010, 3(11): 140.

[5]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2010[J]. Diabetes care, 2010, 33(S1): S11.

[6]Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N,Gao P, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies[J]. Lancet, 2010, 375(9733): 2215.

[7]許小平, 鄭曉華. 格列美脲聯合胰島素治療2型糖尿病的療效及對胰島素劑量的影響[J]. 中國老年學雜志, 2013, 33(6): 1417.

[8]Koshiba K, Nomura M, Nakaya Y, et al. Efficacy of glimepiride on insulin resistance, adipocytokines, and atherosclerosis [J]. J Med Invest, 2006, 53(1/2): 87.

[9]Seino S, Shibasaki T, Minami K. Dynamics of insulin secretion and the clinical implications for obesity and diabetes[J]. J Clin Invest, 2011, 121(6): 2118.

[10]郭曉蕙, 呂肖鋒, 韓萍, 等. 格列美脲起始治療對新診斷2型糖尿病患者的有效性和安全性GREAT研究亞組分析[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2012, 28(12): 979.

[11]廖慶斌. 格列美脲治療老年2型糖尿病的臨床觀察[J]. 重慶醫學, 2012, 41(8): 744.

[12]張秋梅, 于德民, 李金金, 等. 加用格列美脲改善次大劑量胰島素控制不佳的2型糖尿病胰島素的敏感性[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2011, 26(12): 1031.

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11524083)

收稿日期:2015-11-25

中圖分類號:R 587.1

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)03-146-02

DOI:10.7619/jcmp.201603052