潰瘍性結腸炎發病機制研究進展

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綜述

潰瘍性結腸炎發病機制研究進展

屈冬冬1, 金世祿2

(1. 濱州醫學院臨床學院, 山東 濱州, 256603; 2. 山東省濱州市人民醫院 消化內科, 山東 濱州, 256603)

關鍵詞:潰瘍性結腸炎; 自身免疫性疾病; 發病機制; 免疫; 黏膜屏障; 遺傳

潰瘍性結腸炎(UC)是一種侵及結腸黏膜的慢性非特異性炎性疾病，臨床主要表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，部分患者可發生腸病性關節炎、肝膽管疾病等腸外表現[1]。UC病變主要位于結腸黏膜及黏膜下層，呈連續彌漫性分布，通常累及直腸和乙狀結腸，病程遷延不愈，輕重不等，使患者生活質量受到嚴重影響[2]。近年來，UC的發病率呈明顯升高趨勢，已被世界衛生組織(WHO)列為現代難治疾病之一[3]。但關于其病因及發病機制尚未完全闡明，多認為與免疫異常、遺傳、感染、環境、精神等因素有關[4]。本研究主要從免疫異常、黏膜屏障、遺傳因素、感染因素等方面對UC的發病機制進行綜述，以期為UC治療提供新的思路。

1免疫因素

作為一種自身免疫性疾病，UC主要是遺傳易感的宿主對體內外正常刺激產生的異常免疫反應，患者的腸黏膜免疫通常被破壞，且可能出現免疫功能異常等腸外并發癥。目前，UC的發病主要包括自身抗體、細胞因子、Toll樣受體(TLRs)、黏附分子、細胞凋亡等免疫因素[5]。

1.1自身抗體

通過檢測自身抗體發現，UC患者血清中抗人原肌球蛋白抗體和抗結腸上皮細胞抗體(如核旁型抗中性粒細胞胞漿抗體, pANCA)最為常見。Taniguchi等[6]發現，作為結腸上皮表面及胞內最主要的亞型，人類原肌球蛋白亞型5(hTM5)能明顯誘導UC而非克羅恩病(CD)的T細胞應答。Ebert等[7-8]發現, UC患者血漿和黏膜中均存在hTM5抗體，且該抗體可導致補體C3b產生沉積；同時通過間接免疫熒光檢測發現, 79%的UC患者結腸上皮細胞血漿中出現C3b染色，表明hTM5可作為UC的特異性自身抗原。ANCA是炎癥性腸病(IBD)免疫紊亂的血清標記物，其陽性率在UC患者血清中亦高達36.7%～80.0%，且主要為pANCA型[9]。邱麗、范如英等[10-11]探討了pANCA在UC中的臨床意義，結果表明pANCA診斷UC特異性強、靈敏度高，病程越短、病情越嚴重的患者, pANCA 陽性率越高。李慕然等[12]發現, pANCA不僅能有效診斷UC, 同時檢測IgA型和IgG型抗釀酒酵母菌抗體(ASCA)還可提高CD診斷的敏感性。

1.2細胞因子

目前，公認的介導UC發病的促炎細胞因子主要包括白細胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素-γ(IFN-γ)等，抗炎細胞因子主要為IL-4、IL-10、轉化生長因子-β(TGF-β)等。研究[13]顯示，抗炎細胞因子與促炎細胞因子之間的失衡在UC發病中起重要作用。由致炎效應細胞Th17產生的IL-17被證實與UC有關，且與IL-6共同參與UC發病[14]。鄭紫丹等[15]研究結果表明，IL-23和IL-17的高表達可能參與UC的慢性炎癥形成過程，IL-23可能通過誘導IL-17的產生而使后者在UC的發病中發揮作用。鄭波等[16]發現，血漿IL-23、IL-17水平與UC密切相關，且與病變部位及疾病的活動程度有關。此外，Fuss等[17]發現，自然殺傷細胞及其分泌的IL-13亦參與UC發病，認為其主要通過使腸上皮細胞損傷來暴露組織抗原，從而損傷組織。

近年來，有研究[18]發現巨噬細胞游走抑制因子(MIF)缺陷小鼠在一定程度上能抵抗葡聚糖硫酸鈉(DSS)，且抗MIF抗體可消弱DSS誘導的結腸炎嚴重程度。王明澤等[19]研究表明, MIF參與UC的發病，可能是UC活動的指標，且可作為臨床判斷疾病嚴重程度及療效的指標。Rani等[20]研究表明，TGF-β通過使IL-33生成受限來發揮保護作用。可見，各種細胞因子在UC的發生、發展過程中并非獨立存在。

1.3TLRs

作為跨膜受體和信號轉導受體，TLRs具有識別病原微生物的特殊功能。在與病原相關模式分子結合后，TLRs可利用特異性通路激活NF-κB，促使炎癥介質釋放，從而介導炎癥反應。劉勝楠等[21]發現，UC黏膜組織中TLR2、TLR4和NF-κB表達率明顯高于正常黏膜組織；NF-κB分別與TLR2、TLR4呈顯著正相關，提示TLR2、TLR4和NF-κB在UC組織中表達異常，可能在UC發病機制中發揮重要作用。劉翔等[22]探討了TLR4及腸道菌群在UC致病機制中的作用，結果表明TLR4可能參與UC不同病變部位的致病機制，其表達增加可能與腸道菌群失調有關。此外，TLR4mAb亦可影響腸黏膜TLR4及下游炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達，緩解急性UC大鼠的腸道炎癥反應[23]。TLRs參與UC發病，TLRs/NF-κB信號傳導通路有望成為UC的潛在治療靶點。

1.4黏附分子

黏附分子是一種受體型跨膜糖蛋白，具有多種生物功能，參與機體多種重要的生理功能與病理過程，包括免疫細胞識別中的輔助受體和協同刺激信號、炎癥過程中白細胞與血管內皮細胞的黏附等。正常情況下，炎癥細胞與靶細胞的黏附作用會隨炎癥反應的結束而減弱，表明黏附分子的表達存在反饋調節功能。Martinesi等[24]研究證實，維生素D類似物ZK156979可降低淋巴細胞功能相關抗原-1及外周血單核細胞ICAM-1水平。Maltby等[25]通過DSS誘導CD34基因敲除小鼠發生UC時，疾病的嚴重程度明顯降低，其中CD34主要通過嗜酸性粒細胞的遷移來發揮致炎作用。近年來，王小琴等[26]研究表明，活動性UC患者血清中ICAM水平升高，且與疾病活動度呈正相關，提示ICAM可作為UC疾病活動度及療效判定的一個指標。

1.5細胞凋亡

UC患者通常伴有大范圍的腸黏膜損傷，且病變部位存在大量炎癥細胞。UC發病過程中，結腸上皮細胞凋亡加速，而炎癥細胞凋亡減慢；炎癥區細胞凋亡調控蛋白Bcl-2表達顯著高于非炎癥區，但促凋亡蛋白Bax低于非炎癥區，提示UC患者炎癥細胞及結腸上皮細胞凋亡異常可能參與UC發病[27]。李莉等[28]研究表明，UC組凋亡調控蛋白Bcl-2/Bax表達指數明顯高于正常對照組，且Bcl-2/Bax表達與凋亡指數呈正相關，說明UC患者腸黏膜凋亡調控蛋白Bcl-2/Bax表達增加，導致腸黏膜細胞凋亡。但Seidelin等[29]發現，結腸上皮細胞凋亡加速是炎癥的繼發性改變，而非UC發病的直接因素。此外，作為細胞凋亡抵抗的相關因素，調節性T細胞Treg亦參與UC發病[30]。IBD患者腸黏膜及血清Treg細胞凋亡增加，caspase活性升高，認為Treg細胞凋亡增加在IBD發病過程中發揮重要作用[31]。炎癥細胞長期浸潤和腸黏膜屏障功能嚴重失調可加劇腸黏膜炎癥。因此，恢復腸黏膜炎癥細胞對凋亡的敏感性并調整Treg細胞功能有助于患者免疫功能的恢復，一定程度上可緩解UC。

2腸黏膜屏障功能

作為UC發病機制中的一個重要因素，腸黏膜屏障功能障礙近年來受到了廣泛關注。與正常人相比, UC患者腸黏膜通透性明顯增加，而腸上皮細胞通透性的增加通過誘導腸腔內病原菌及其毒素進入上皮下層來造成炎癥反復發作。黏液層屬于黏膜屏障的重要組成部分，黏液成分中的黏蛋白進一步證實了黏膜屏障失調參與UC發病[32]。Larsson等[33]發現，活動期UC患者MUC2黏蛋白的聚糖形態較靜止期患者發生了明顯改變，且炎癥反應更嚴重。MUC13基因敲除小鼠在DSS誘導后結腸炎癥亦加重，上皮細胞凋亡明顯[34]。謝冰穎等[35]研究表明, UC大腸濕熱證患者MUC5AC表達上調和腸三葉因子(TFF3)表達下調可能參與UC的發生與發展。MUC2、MUC3和MUC4黏蛋白表達均與疾病活動度及大腸炎癥范圍有關，且重度UC和CD患者黏蛋白表達改變最為顯著[36]。

3遺傳因素

UC是一種多基因參與、具有遺傳易感性的基因相關性疾病。與UC相關的易感基因位點共47個，其中21個與UC相關[37]。研究[38]發現, miRNA不僅可調節其他基因表達，其靶基因還可影響UC相關蛋白因子的表達，現已成為UC發病機制中的關鍵環節。通過采用PCR限制性片段長度多態性方法和序列特異性引物PCR方法，彭仲生等[39]發現中國漢族UC患者與IL-4內含子3的基因多態性有關，且UC患者IL-4 RP1基因頻率降低，而RP2基因頻率增加。王麗英等[40]采用基因芯片技術分析了漢族UC患者的基因分型，結果表明中國漢族人群UC的易感基因可能為DR2或DRB1·15等位基因，且HLA-DR基因多態性與UC臨床分型有明顯相關性。

4感染因素

腸道感染分為腸道菌群感染和病毒感染，前者主要為難辨狀芽孢桿菌和螺旋菌感染，后者主要為單純皰疹病毒、巨細胞病毒、細小病毒、EB病毒感染。目前普遍認為感染在UC 發病中起一定作用，但迄今為止仍未分離出一種與UC 發病密切相關的感染因子。有研究[41]發現，梭狀芽孢菌、類桿菌與UC患者的發病及加重密切相關，且活動期患者腸道內梭狀芽孢菌和類桿菌明顯增加。同時，正常人腸道中也存在大量菌群，肽聚糖、核酸物質等代謝產物均可誘導炎癥介質釋放，損傷腸黏膜。作為脂多糖受體復合物的主要單位，TLR4在活動期UC患者結腸上皮中的表達明顯增加[42]。近年來，也有研究[43-45]表明，UC與幽門螺旋桿菌、乙肝病毒、巨細胞病毒等有關。

5總結與展望

UC的發病機制較為復雜，與多環節、多因素綜合作用有關。由基因決定的遺傳易感性通過機體自身免疫反應機制，并在外界致病因素誘導下可造成腸上皮和組織細胞持久損傷[46-47]。由于不同的生活環境及遺傳背景，UC的致病因素可能存在差異。因此，修復腸黏膜屏障、沉默易感基因、靶向誘導炎癥細胞凋亡、加強Treg細胞增殖等針對個體化治療的基因工程生物技術有可能成為UC治療的新途徑[48-49]。

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通信作者:金世祿，Email：jinshiluluck@163.com

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11524320)

收稿日期:2015-11-08

中圖分類號:R 574.62

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)03-184-04

DOI:10.7619/jcmp.201603070