血小板源性生長因子C在晚期肺腺癌中的表達及臨床意義

張曉東, 陳　佳, 郭　燕, 丁令池, 陸俊國,

張娣娣1, 蘇小琴1, 譚清和1, 何　松2

(江蘇省南通市腫瘤醫院, 1. 內科; 2. 病理科, 江蘇 南通, 226361)

?

血小板源性生長因子C在晚期肺腺癌中的表達及臨床意義

張曉東1, 陳佳1, 郭燕2, 丁令池1, 陸俊國1,

張娣娣1, 蘇小琴1, 譚清和1, 何松2

(江蘇省南通市腫瘤醫院, 1. 內科; 2. 病理科, 江蘇 南通, 226361)

摘要:目的探討血小板源性生長因子C(PDGF-C)在晚期非小細胞肺癌中的表達及臨床意義。方法采用免疫組織化學方法對170例經病理證實的初治晚期NSCLC標本進行分析，檢測PDGF-C的表達水平，并給予患者重組人血管內皮抑素(恩度)聯合化療。觀察化療有效率、疾病控制率、1年生存率及2年生存率。結果腺癌患者恩度聯合化療有效率為60.0%, 疾病控制率為80.9%，其中PDGF-C表達陽性的腺癌患者恩度聯合化療有效率為 59.2%(45/76)，疾病控制率為 81.6%(62/76)，1年生存率和2年的生存率分別為68.4%和27.6%。PDGF-C表達陰性的腺癌患者1年生存率和2年的生存率分別為66.7%和28.2%。結論PDGF-C在肺腺癌中的表達陽性率較高，PDGF-C表達陽性的乳頭型或腺泡為主型的腺癌患者恩度聯合化療有效率雖未能提高，但是這類患者1、2年的生存率明顯提高，預后較好。

關鍵詞:血小板源性生長因子; 非小細胞肺癌; 療效

肺癌是對人類健康及生命危害性最大的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占肺癌75%～80%, 臨床確診時約2/3患者已處于中晚期，喪失了根治性手術的機會。目前，以鉑類為基礎聯合紫杉類的化療方案是治療晚期NSCLC的首選方案之一，但5年生存率低于10%[1]。如何聯合用藥提高化療療效，成為目前肺癌臨床治療的重點。血小板衍生生長因子-C(PDGF-C)是Li等[2]新近發現的血管內皮生長因子(VEGF)/PDGF家族成員，其不僅具有與VEGF相似的作用，還具有多重獨特的表達形式和生物學效應。本研究通過觀察170例晚期非小細胞肺癌的標本，檢測PDGF-C的表達及對恩度聯合化療的反應，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2012年1月—2013年1月經病理組織學或細胞學證實的170例初治晚期NSCLC患者。臨床病理資料及組織標本選自本院行肺切除標本、纖維支氣管鏡活檢、肺腫塊/淋巴結穿刺或活檢組織、胸水等制成的切片或涂片。病理類型、分級依據病理檢查結果，臨床分期依據影像學所見及病理檢查結果。其中男127例，女43例；年齡45～75歲，中位年齡65歲; ⅢB期19例，Ⅳ期151例；鱗癌40例，腺癌115例，腺鱗癌15例。患者均有CT等可測量的客觀觀察指標，可以評價近期療效。經門診或電話隨訪，隨訪截止時間2015年1月。所有病例均為既往未進行抗腫瘤化學治療或靶向治療等的初治患者。

1.2方法

所有標本經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，連續切片，分別行免疫組化染色。免疫組織化學(IHC)方法檢測參照試劑盒說明書進行，抗原修復均經微波預處理，抗原修復液為pH 6.0檸檬酸緩沖液。經DAB染色后，蘇木精復染，中性樹膠封片。每批染色用已知陽性表達的組織切片作陽性對照。以PBS替代一抗作陰性對照。結果(2+)～(3+)即判斷為該基因表達陽性。

1.3統計學處理

采用SPSS 15.0統計軟件對數據進行分析。不同組別間的累積生存期比較采用 Kaplan-Meier法進行，Log-Rank 法進行檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

170例經組織學或細胞學證實的初治晚期NSCLC患者，鱗癌40例，腺癌115例，腺鱗癌15例。PDGF-C表達陽性率分別是45.0%(18/40)、66.1% (76/115)、60.0%(9/15)。其中呈乳頭型、腺泡為主型的腺癌83.3%(25/30)。肺腺癌患者恩度聯合化療有效率為60.0%(69/115)，疾病控制率為80.9%(93/115)。其中PDGF-C表達陽性的腺癌患者恩度聯合化療有效率為59.2%(45/76), 疾病控制率為81.6%(62/76), 1年及2年生存率分別為68.4%和27.6%; PDGF-C表達陰性腺癌患者1年及2年生存率分別為66.7%和28.2%，差異無統計學意義(P=0.927)。見圖1。

圖1 腺癌PDGF-C-20(3+)

PDGF-C表達陽性的乳頭型或腺泡為主型的腺癌患者，恩度聯合化療有效率為 40.0%(10/25)，疾病控制率為 72.0%(18/25)，1年及 2年生存率分別為88.0%和72.0%；PDGF-C表達陰性者1年及2年生存率分別為80.0%和60.0%，差異無統計學意義(P=0.584)。

3討論

血小板衍生生長因子(PDGF)是由血小板、血管內皮細胞、平滑肌細胞、周細胞等多種細胞產生的重要多肽生長因子，是結締組織細胞(如血管內皮細胞、平滑肌細胞、神經膠質細胞等)的強有絲分裂原，可促進結締組織細胞增殖等。具有生物活性的PDGF分子一般以二硫鍵連接的同源二聚體或異源二聚體形式組成。PDGF經其受體PDGFR介導后，產生相應的生物學效應。PDGF家族目前已經發現了4個成員，即PDGF-A，B，C，D。其中對PDGF-A，B的研究已有20余年，而PDGF-C，D是近年來發現的新成員。PDGF-C，D通過酪氨酸激酶復合體發揮作用，在多種腫瘤和腫瘤細胞株中均有表達，但是二者在疾病發生或進展中的作用還有待于進一步研究。體內外研究[3]證實PDGF與腫瘤血管生成密切相關，PDGF主要通過募集周細胞刺激腫瘤血管生成，且周細胞的募集有利于腫瘤血管的成熟、穩定和存活。分子靶向藥物成為治療腫瘤的重要武器。PDGF家族中的一些成員可能與腫瘤淋巴管形成、淋巴結轉移有關[4-6]，其相關信號通路在腫瘤發生、發展中發揮重要作用，是抗腫瘤藥物的重要分子靶點。

本研究發現，PDGF-C在肺腺癌中的表達陽性率較鱗癌高，與遠處淋巴結轉移可能有相關性，說明PDGF-C參與非小細胞肺癌的淋巴管擴散、淋巴結轉移及血行轉移[7-8]; 而PDGF-C雖然在非小細胞肺癌組織中的表達增高，但PDGF-C表達陽性不是抗血管生成治療的依據，推測非小細胞肺癌病理過程中的淋巴管、血管形成，淋巴結轉移、血行轉移還可能有其他很多基因參與[9-11]。有關PDGF在惡性腫瘤淋巴管形成和淋巴結轉移機制中的作用了解不多，有待深入研究。

抗血管生成藥物可以抑制腫瘤血管內皮細胞的遷移或增生，減少了血管內皮細胞和間質或細胞間的接觸，對放化療敏感性提高，從而血管供應營養能力增強，抗侵蝕能力增強，使化療藥物更容易作用于腫瘤，腫瘤細胞對化療更敏感[12-14]。即抗血管生成治療與化療有協同作用。

Soderdahl等在非小細胞肺癌中檢測到血小板源性生長因子(PDGF)的過度表達，而在小細胞肺癌中沒有檢測到。PDGF在乳腺癌組織中高表達并與VEGF共同表達。瑞士學者在對890例浸潤性乳腺癌患者采用微陣列技術進行回顧性分析[15]發現，PDGF-C在55%的腫瘤中高表達。本研究鱗癌、腺癌、腺鱗癌中PDGF-C表達陽性率分別是45.0%、66.1%、60.0%。鱗癌、PDGF-C表達陽性的鱗癌、腺癌、PDGF-C表達陽性的腺癌，以上所有患者恩度聯合化療有效率、疾病控制率、1年生存率、2年的生存率均相似。但PDGF-C表達陽性的乳頭型，或腺泡為主型的腺癌患者恩度聯合化療有效率為40.0%, 較前者低；而且1年生存率和2年的生存率分別為88.0%和72.0%，較前者明顯提高，無顯著性差異(P>0.05), 可能與后者的病例數少有關。后者在化療失敗后，行EGFR突變檢測，陽性率達到80%，故后者TKI靶向治療的療效明顯提高，而且生活質量改善，生存期明顯延長。目前，FDA已批準上市的靶向PDGF及其酪氨酸激酶受體信號通路的血管生成抑制劑藥物有多種。本研究中PDGF-C表達陽性的鱗癌、腺癌患者，特別是PDGF-C表達陽性的乳頭型，或腺泡為主型的腺癌患者將來可以選擇靶向PDGF信號通路的藥物，后者TKI靶向治療的療效明顯提高就是酪氨酸激酶受體信號通路被抑制的有效證據。

參考文獻

[1]Takigawa N, Kiura K, Segawa Y, et al. Benefits and adverse events among elderly patients receiving concurrent chemoradiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer：analysis of the Okayama Lung Cancer Study Group trial 0007[J]. J Thorac Oncol, 2011, 6(6): 1087.

[2]Li X, Pontén A, Aase K, et al. PDGF-C is a new protease-activated ligand for the PDGF alpha-receptor[J]. Nat Cell Biol, 2000, 2(5): 302.

[3]李子明, 陸舜, 廖美琳. 腫瘤的靶向治療[J]. 國外醫學(腫瘤學分冊), 2005, 32(12): 905.

[4]Da MX, Wu Z, Tian HW. Tumor lymphangiogenesis and lymphangiogenic growth factors[J]. Arch Med Res, 2008, 39: 365.

[5]Roy H, Bhardwaj S, Yl-Herttuala S. Biology of vascular endothelial growth factors[J]. FEBS Lett, 2006, 580(12): 2879.

[6]Cao Y, Zhong W. Tumor-derived lymphangiogenic factors and lymphatic metastasis[J]. Biomed Pharmacother, 2007, 61(9): 534.

[7]Li X R, Ponten, Aasek, et al. PDGF-C is a new protease-activated and for the PDGF receptor[J]. Nat Cell Bid, 2000, 2(5): 302.

[8]Bergsten E, Uutela M, Li X, et al. PDGF-D is a specific, protease-activated ligand for the PDGF beta-receptor[J]. Nat Cell Biol, 2001, 3(5): 512.

[9]Wang J, Sun Y, Qin S, et al. Results of phase IV clinical trial of combining endostar with chemotherapy for treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2010, 28(15): 32.

[10]Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications [J]. N Engl J Med, 1971, 285(21): 1182.

[12]Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis [J]. Semin Oncol, 2002, 29(Suppl 16): 15.

[13]Eder JP, Supko JG, Clark JW, et al. Phase I clinical trial of recombinant human endostatin administered as a short intravenous infusion repeated daily [J]. J Clin Oncol, 2002, 20(18): 3772.

[14]Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases [J]. Nature, 2000, 407(6801): 249.

[15]Harry S, Jacob. Expression of platelet derived growth factor in the metastatic breast cancer[J]. Hem Onc Today, 2010, 9: 519.

Expression and clinical significance of platelet derivedgrowth factor-C in advanced adenocarcinoma of lung

ZHANG Xiaodong1, CHEN Jia1, GUO Yan2, DING Lingchi1,

LU Junguo1, ZHANG Didi1, SU Xiaoqin1, TAN Qinghe1, HE Song2

(1.DepartmentofInternalMedicine; 2.PathologyDepartment,NantongTumorHospital,Nantong,Jiangsu, 226361)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the expression and the clinical significance of platelet derived growth factor-C (PDGF-C) in the treatment of advanced adenocarcinoma of lung. MethodsThe samples of 170 patients diagnosed with advanced NSCLC were analyzed by immunohistochemistry and the level of PDGF-C was determined. The patients were treated with recombinant human endostatin and chemotherapy. The efficacy of chemotherapy, diseases control rate, 1-year-survival and 2-year-survival rates were observed. ResultsThe efficacy rate of recombinant human endostatin and chemotherapy was 60.0% and diseases control rate was 80.9%. The effective rate of recombinant human endostatin and chemotherapy in the patients with positive PDGF-C expression was 59.2%(45/76), and diseases control rate was 81.6%(62/76), 1-year-survival and 2-year-survival rates were 68.4% and 27.6%, respectively. The 1-year-survival and 2-year-survival rates were 66.7% and 28.2% in patients with negative PDGF-C expression. ConclusionThe positive rate of PDGF-C in adenocarcinoma patients is higher. Although the efficacy of in papillary adenocarcinoma and alveolus adenocarcinoma patients with recombinant human endostatin and chemotherapy shows no obvious improvement, theses patients have better 1-year-survival and 2-year-survival rates and prognosis.

KEYWORDS:platelet derived growth factor; non-small-cell lung cancer; efficacy

基金項目:江蘇省南通市科技局資助課題

收稿日期:2015-10-26

中圖分類號:R 734.2

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)03-049-03

DOI:10.7619/jcmp.201603015