重視藥物性肝損傷免疫機制的研究

陳成偉

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重視藥物性肝損傷免疫機制的研究

陳成偉

200235上海南京軍區臨床肝病研究中心

近年來，特異質性藥物性肝損傷(IDILI)的免疫學機制倍受關注。本次會議首日，第一個主題就圍繞“藥物再激發的危險性”展開。而藥物再激發反應所致肝損傷正印證了DILI的免疫機制，是由記憶性T細胞介導的一個經典的免疫記憶反應；另一方面，盡管繼續藥物治療，輕度的特異質性藥物反應(IDRs)通常可自愈，被認為是機體的適應性反應，可能涉及記憶性T細胞的清除。如再次用藥后未迅速激發，可能表明記憶性T細胞缺乏、清除或者失能，同時也清除了免疫記憶。

當前新藥成功研發為許多難治疾病患者帶來了新的曙光，但隨之而來的藥物不良反應，尤其是藥物再激發(rechallenge)性肝損傷常導致治療中斷、甚至災難性后果。特別是治療性蛋白開發和審批越來越普遍，其為腸外給藥，無“首過效應”，藥代動力學知之甚少，半衰期長。就臨床而言，如何認識再激發反應的危險性、如何識別治療中止時機、如何權衡患者的利益/風險比是面臨的挑戰。從根本來看，重視DILI的免疫學機制的研究，規避特定的人類白細胞抗原(HLA)基因，尋求免疫適應和免疫耐受可能是最終的出路。

藥物是小分子物質，可作為半抗原與肝臟蛋白共價結合，形成免疫原性的藥物-蛋白加合物，或直接刺激T細胞識別啟動T細胞介導的免疫反應。早在1973年，就發現一種與蛋白質共價結合的活性代謝產物是引起小鼠對乙酰氨基酚(APAP)肝毒性的原因，其不但與ALT和AST升高有關，且與肝細胞壞死程度相關。……