Survivin在胃癌組織中的表達(dá)及其與幽門(mén)螺桿菌感染的關(guān)系

焦建新++++++溫風(fēng)霞++++++張玲玲++++++焦東晟++++++李蕾++++++季萬(wàn)勝++++++馮玉光++++++張小茜

[摘要] 目的 探討胃癌組織中Survivin的表達(dá)與臨床病理因素及其與幽門(mén)螺桿菌（H.pylori）感染之間的關(guān)系。 方法 采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)60例胃癌組織中Survivin的表達(dá)情況；采用快速尿素酶法及Warthin-Starry銀染色法檢測(cè)60例胃癌組織中的H.pylori感染情況。分析Survivin表達(dá)與各臨床病理因素及H.pylori感染的關(guān)系。所有患者隨訪至少5年或直到死亡。 結(jié)果 60例胃癌組織中Survivin表達(dá)陽(yáng)性率為68.3%，腫瘤侵及固有肌層組（77.8%）和漿膜層組（60.0%）Survivin的表達(dá)高于腫瘤局限于黏膜及黏膜下層組（44.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；低分化組Survivin的表達(dá)高于中高分化組（81.8%比55.6%，P<0.05）；Survivin陽(yáng)性表達(dá)率在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織（80.4%比44.4%，P<0.05）；TNM分期Ⅲ/Ⅳ期胃癌組織Survivin表達(dá)的陽(yáng)性率明顯高于Ⅰ/Ⅱ期（86.5%比56.5%，P<0.01）；Survivin表達(dá)陽(yáng)性患者5年生存率明顯低于表達(dá)陰性患者（39.0%比63.2%，P<0.05）；Survivin陽(yáng)性表達(dá)率在H.pylori陽(yáng)性胃癌組織中明顯高于H.pylori陰性胃癌組織（75.6%比46.7%，P<0.05）。 結(jié)論 Survivin的表達(dá)與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，可作為判斷胃癌預(yù)后的一個(gè)客觀指標(biāo)；H.pylori感染能夠促進(jìn)Survivin的表達(dá)。

[關(guān)鍵詞] 胃腫瘤；Survivin；幽門(mén)螺桿菌；免疫組織化學(xué)

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）02（a）-0004-05

Relationship between Survivin expression and Helicobacter pylori infection in gastric cancer

JIAO Jian-xin1 WEN Feng-xia1 ZHANG Ling-ling2▲ JIAO Dong-sheng1 LI Lei1 JI Wan-sheng1 FENG Yu-guang1 ZHANG Xiao-qian1

1.Department of Gastroenterology，the Affiliated Hospital of Weifang Medical University，Shandong Province，Weifang 261031，China；2.Department of Oncology，Binzhou People′s Hospital，Shandong Province，Binzhou 256610，China

[Abstract] Objective To explore the relationship between Survivin expression and the clinicopathologic parameters of Helicobacter pylori （H.pylori） infection in gastric cancer. Methods In 60 patients with gastric cancer，expression of Survivin was detected by immunohistochemistry，H.pylori infection was determined by Warthin-Starry staining and rapid urease test.All the cases were followed up at least 5 years or until death.The relationship between Survivin expression and the clinicopathologic parameters，H.pylori infection was respectively analyzed. Results The positive rate of Survivin was 68.3% （41/60） in 60 patients with gastric cancer.The positive rate of Survivin in cases limited to muscularis and serosa was higher than that of Survivin in cases limited to mucosa and submucosa （77.8%，60.0%，44.4%，P<0.05）.Survivin expression rate was higher in poorly differentiated group than that in well differentiated one （81.8% vs 55.6%，P<0.05）.The positive rate of gastric cancer with lymph node metastasis was higher than that of gastric cancer without lymph node metastasis （80.4% vs 44.4%，P<0.05）.The positive rate of Ⅲ/Ⅳ stage gastric cancer was higher than that of Ⅰ/Ⅱ stage （86.5% vs 56.5%，P<0.01）.Five-year survival rate in Survivin positive cases was lower than that in Survivin negative cases （39.0% vs 63.2%，P<0.05）.The positive rate of positive H.pylori infection gastric cancer was higher than that of negative H.pylori infection gastric cancer （75.6% vs 46.7%，P<0.05）. Conclusion Suvivin expression is related with the occurrence and development of gastric cancer，a detection of the expression may be used as an objective index for predicting the prognosis of this disease.H.pylori infection can promote Suvivin expression.

[Key words] Stomach Neoplasms；Survivin；Helicobacter pylori；Immunohistochemistry

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，胃癌的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞的增殖凋亡密切相關(guān)。Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）成員之一，是迄今為止最強(qiáng)的凋亡抑制因子，Survivin不但能抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，而且還參與腫瘤新生血管的形成。幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要病因，亦與胃癌的發(fā)生有關(guān)。本研究采用免疫組化法檢測(cè)Survivin在胃癌組織中的表達(dá)，探討其表達(dá)與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系及患者術(shù)后5年生存率之間的關(guān)系，并分析其與H.pylori感染的關(guān)系，闡明Survivin在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制，為從分子水平進(jìn)一步研究胃癌的發(fā)生發(fā)展、預(yù)后和治療尋求新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例胃癌組織標(biāo)本取自我院2008年1～12月收治的胃癌患者，患者均采取胃癌根治術(shù)治療，患者術(shù)前均未接受放療、化療或其他針對(duì)胃癌的特殊治療。其中男39例，女21例；年齡43～80歲，平均58.7歲；胃癌位于胃底10例，胃體16例，胃竇34例；胃癌局限于黏膜及黏膜下層9例，侵及肌層15例，漿膜層36例；乳頭狀腺癌15例，管狀腺癌34例，黏液癌6例，印戒細(xì)胞癌3例，未分化癌2例；高分化4例，中分化23例，低分化27例，未分化6例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移51例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例；7例有肝轉(zhuǎn)移，53例無(wú)肝轉(zhuǎn)移。依據(jù)1997年IUCC分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行TNM分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期14例，Ⅲ期23例，Ⅳ期14例。

1.2 方法

采用免疫組織化學(xué)S-P法，操作步驟參照試劑盒說(shuō)明書(shū)，每次實(shí)驗(yàn)用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照，已知胃癌切片作為陽(yáng)性對(duì)照。H.pylori采用快速尿素酶法及Warthin-Starry染色法檢測(cè)，兩者均陽(yáng)性則判定為H.pylori感染陽(yáng)性。其中實(shí)驗(yàn)用兔抗人Survivin多克隆抗體購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司。

1.3 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

由兩位不了解患者病情的病理醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行判定評(píng)分。

1.3.1 依據(jù)切片中細(xì)胞的染色程度進(jìn)行評(píng)分 無(wú)著色：0分；呈淺黃色：1分；呈棕黃色：2分；呈棕褐色：3分。

1.3.2 依據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞比例進(jìn)行評(píng)分 每例隨機(jī)觀察5個(gè)視野，每個(gè)視野100個(gè)細(xì)胞，計(jì)數(shù)500個(gè)細(xì)胞中染色陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)。染色細(xì)胞數(shù)占<5%：0分；染色細(xì)胞數(shù)占5%～25%：1分；染色細(xì)胞數(shù)占26%～50%：2分；染色細(xì)胞數(shù)占51%～75%：3分；染色細(xì)胞數(shù)占>75%：4分。

1.3.3 最終評(píng)分 以上述兩種評(píng)分的乘積作為最終評(píng)分，≥2分為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，用Log-rank法比較兩組之間生存曲線的差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌和癌旁正常胃黏膜組織中Survivin的表達(dá)

胃癌組織中Survivin主要定位于癌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，表現(xiàn)為粗細(xì)不均的棕黃色顆粒，其陽(yáng)性率為68.3%（41/60）（圖1），在癌旁正常胃黏膜組織中Survivin幾乎不表達(dá)（圖2），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

圖1 胃癌組織中Survivin的陽(yáng)性表達(dá)（SP，×400）

圖2 正常胃黏膜組織中Survivin的陰性表達(dá)（SP，×100）

2.2 Survivin表達(dá)與胃癌臨床病理特征之間的關(guān)系

Survivin表達(dá)與胃癌患者的年齡，性別，腫瘤大小、位置，組織類型無(wú)關(guān)，而與腫瘤浸潤(rùn)深度、組織分化程度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)（表1）。

2.3 Survivin表達(dá)與胃癌預(yù)后的分析

60例胃癌患者隨訪至少5年或到其死亡，共28例存活，5年總體生存率為46.7%；Survivin陽(yáng)性患者存活16例，生存率為39.0%（16/41）；Survivin陰性患者存活12例，生存率為63.2%（12/19）。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線（圖3），Log-rank檢驗(yàn)兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 Survivin表達(dá)與H.Pylori感染的關(guān)系

60例胃癌患者中H.Pylori陽(yáng)性45例，H.Pylori陽(yáng)性患者中Survivin陽(yáng)性率為75.6%（34/45），H.Pylori陰性患者中Survivin陽(yáng)性率為46.7%（7/15），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.225，P<0.05）。

3 討論

Survivin是由Ambrosini等[1]于1997年發(fā)現(xiàn)的一種新的IAPs，是迄今為止克隆出的最小的IAPs成員，全長(zhǎng)14 700 bp，該基因定位于17q25，可編碼生成分子質(zhì)量為16.2 kD、由142個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白。Survivin是已知的最強(qiáng)的凋亡抑制因子[2]，能抑制由Bax、Fas等介導(dǎo)的下游反應(yīng)，可阻止caspase活化，抑制caspase-3、caspase-7等高表達(dá)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[3-4]。Survivin能與細(xì)胞周期調(diào)控因子CDK4形成復(fù)合體，使p21從中釋放出來(lái)，p21再與caspase-3結(jié)合，抑制其活性，阻止凋亡[5]。Survivin能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的有絲分裂，Survivin僅在G2/M期表達(dá)，是細(xì)胞周期中G2/M期的調(diào)節(jié)基因。Survivin具有同源二聚體的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)，其氨基端有一個(gè)交織螺旋結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)是與紡錘體微管蛋白相結(jié)合的位點(diǎn)，若干擾Survivin與之結(jié)合，則其抗凋亡功效下降，使細(xì)胞逃避G2/M期的監(jiān)控，導(dǎo)致細(xì)胞異常分裂增殖，進(jìn)而產(chǎn)生腫瘤。因此，Survivin具有抑制凋亡和調(diào)控細(xì)胞分裂的多重功效，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6-7]。

Survivin表達(dá)與細(xì)胞增殖有關(guān)，有細(xì)胞增殖的組織均有Survivin的表達(dá)。Survivin在正常成人已分化的組織中不表達(dá)，而在腫瘤組織中均有不同程度的表達(dá)，諸如食管癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、鼻咽癌、膀胱癌等，表達(dá)率為30%～100%，而且Survivin的表達(dá)與腫瘤患者的臨床病理特點(diǎn)有關(guān)[8]。不同的腫瘤組織Survivin的表達(dá)不盡相同，可能與Survivin的不同結(jié)構(gòu)形式和作用機(jī)制有關(guān)。有關(guān)Survivin在大腸癌中的表達(dá)與腫瘤臨床病理特征的關(guān)系的報(bào)道不盡一致。Hernandez等[9]報(bào)道Survivin在結(jié)腸癌中高表達(dá)，而在正常組織中無(wú)表達(dá)。Dukes C期、Dukes D期陽(yáng)性率高于Dukes A期、Dukes B期。Survivin陽(yáng)性大腸癌患者5年生存率明顯低于Survivin陰性患者。Survivin表達(dá)與腫瘤大小、侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分化程度無(wú)明顯關(guān)系。同樣，Survivin在胃癌中的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系亦不盡一致，Stauber等[10]研究顯示，Survivin基因表達(dá)強(qiáng)度與胃癌患者臨床分期、組織分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，胃癌患者的臨床分期越晚、組織分化惡性程度越高，其Survivin表達(dá)的陽(yáng)性率就越高。Lu等[11]報(bào)道Survivin在胃癌中的表達(dá)率為34%，且其表達(dá)與胃癌患者的病灶大小、侵襲深度、組織學(xué)類型以及淋巴管浸潤(rùn)有關(guān)。然而，Miyachi等[12]報(bào)道Survivin mRNA表達(dá)與胃癌組織學(xué)類型及侵襲深度無(wú)明顯關(guān)系，但與是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者Survivin mRNA陽(yáng)性率高，提示Survivin mRNA表達(dá)可出現(xiàn)在胃癌早期階段，其可作為判斷胃癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大小的依據(jù)。

為進(jìn)一步明確Survivin與胃癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系，本研究采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)Survivin在胃癌組織中的表達(dá)，并探討其表達(dá)與臨床病理特征之間的關(guān)系。研究表明，Survivin在正常胃組織中的表達(dá)呈陰性，而在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，其陽(yáng)性率為68.3%。Survivin表達(dá)主要位于胃癌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，細(xì)胞核中未見(jiàn)陽(yáng)性表達(dá)，癌旁組織也未見(jiàn)陽(yáng)性表達(dá)，這與相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道大致相同[13]。Survivin在胃癌組織中的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤大小、位置及組織類型無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）；與腫瘤侵襲深度、組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期相關(guān)（P<0.05）。腫瘤侵襲越深，Survivin陽(yáng)性率越高；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者陽(yáng)性率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；低/未分化組陽(yáng)性率高于高/中分化組；TNM Ⅲ/Ⅳ期患者陽(yáng)性率高于TNM Ⅰ/Ⅱ期。由此可見(jiàn)Survivin不僅在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而且可能參與了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程，以上臨床病理特點(diǎn)使Survivin可成為輔助腫瘤診斷、判斷患者預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，亦為腫瘤的診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)[14]。其作用機(jī)制可能在于Survivin對(duì)腫瘤新生血管形成具有重要作用。腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移離不開(kāi)豐富的血液供應(yīng)，即需要有不斷的新生血管形成。新生血管形成是內(nèi)皮細(xì)胞增殖與凋亡相平衡的結(jié)果。應(yīng)用血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及血管形成素-1等刺激內(nèi)皮細(xì)胞，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞Survivin表達(dá)，而炎癥因子、TNF-α、IL-1等未能誘導(dǎo)其表達(dá)，提示Survivin能維持內(nèi)皮細(xì)胞增殖，其凋亡明顯受到抑制，從而導(dǎo)致新生毛細(xì)血管網(wǎng)的形成[15]。血管形成素-1是內(nèi)皮細(xì)胞的特異性配體，是維持血管穩(wěn)定和管腔形成的關(guān)鍵因子，但其作用需依賴Survivin表達(dá)上調(diào)，故Survivin在血管形成中具有重要意義，對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移可能發(fā)揮關(guān)鍵性作用[16]。

Survivin表達(dá)與腫瘤預(yù)后可能存在相關(guān)性，Sarela等[17]報(bào)道Survivin陽(yáng)性結(jié)腸癌根治性切除術(shù)術(shù)后5年生存率為53.0%，Survivin陰性患者則達(dá)77.7%，Survivin陽(yáng)性結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)后病死率均顯著高于Survivin陰性患者，故認(rèn)為Survivin為腫瘤預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hoffmann等[18]亦報(bào)道，通過(guò)檢測(cè)外周血中Survivin mRNA的表達(dá)可判定手術(shù)切除胃腸道腫瘤的療效，術(shù)前Survivin mRNA的陽(yáng)性率為88%，術(shù)后降為59%，認(rèn)為Survivin mRNA可成為手術(shù)切除是否完整及預(yù)后的一個(gè)分子標(biāo)志物。Okada等[19]研究顯示Survivin在胃癌細(xì)胞中的陽(yáng)性率為82%，Survivin陽(yáng)性患者的5年生存率為30.56%，Survivin陰性患者達(dá)58.49%，可見(jiàn)Survivin表達(dá)與胃癌患者生存率相關(guān)。本研究結(jié)果也顯示，Survivin陽(yáng)性患者5年生存率為39.0%，Survivin陰性患者則為63.2%，Log-rank檢驗(yàn)兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示Survivin陽(yáng)性患者預(yù)后不良，故Survivin可成為一個(gè)判斷胃癌患者預(yù)后的重要的新的客觀指標(biāo)[20-21]。

現(xiàn)已確認(rèn)H.pylori感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要病因，與胃癌的發(fā)生也有密切關(guān)系，被認(rèn)為是胃癌的重要致病因素之一，1994年WHO宣布H.pylori是胃癌的Ⅰ類致癌原。H.pylori是一種革蘭氏陰性微需氧菌，機(jī)體感染后難以自行將其殺滅清除，能長(zhǎng)期定植于胃黏膜上皮細(xì)胞層。一方面，H.pylori憑借其產(chǎn)生的多種毒素和酶，損害黏膜的防御/修復(fù)機(jī)制；另一方面，H.pylori感染可導(dǎo)致高胃泌素血癥，使胃泌素和胃酸分泌增加。這兩方面共同作用造成了胃黏膜的慢性炎癥，若炎癥持續(xù)進(jìn)展則導(dǎo)致黏膜腺體破壞、數(shù)量減少而發(fā)生慢性萎縮性胃炎，此時(shí)胃黏膜細(xì)胞內(nèi)已發(fā)生了某些基因的異常表達(dá)，但尚處于量變階段，屬于癌前病變。病變?nèi)衾^續(xù)發(fā)展可引起腸化生和不典型增生，最終可演變成胃癌，故H.pylori感染在慢性萎縮性胃炎和胃癌的病因?qū)W上起重要作用。胃黏膜慢性炎癥，歷經(jīng)萎縮、腸化生、不典型增生，最終演變成胃癌，這是由慢性炎癥導(dǎo)致腫瘤的代表性模型之一。本實(shí)驗(yàn)顯示Survivin 陽(yáng)性率在H.pylori陽(yáng)性胃癌組織中高于H.pylori陰性胃癌組織（P<0.05），說(shuō)明Survivin在胃癌組織中的表達(dá)與H.pylori感染有關(guān)，兩者在胃癌的發(fā)生中可能起協(xié)同作用，其作用機(jī)制可能為H.pylori可產(chǎn)生尿素酶、黏液酶、脂酶、磷脂酶A、脂多糖、細(xì)胞毒素CagA等有害因子，能引起胃黏膜上皮細(xì)胞的損傷，上皮細(xì)胞可產(chǎn)生IL6、IL-8、TNF-α等，它們不僅具有免疫抑制作用，尚可促進(jìn)腫瘤的形成、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；H.pylori能破壞細(xì)胞的周期調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯。H.pylori能通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶途徑使周期素D1激活，使其高表達(dá)，引起細(xì)胞周期改變而致增殖加速，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；H.pylori還可引起細(xì)胞DNA的損傷及基因突變，包括原癌基因的激活和抑癌基因的失活等，如H.pylori可使原癌基因c-met高表達(dá)，也可使抑癌基因p53突變、失活，而c-met高表達(dá)與胃黏膜增殖和惡化有關(guān)，p53等在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中亦起重要作用。H.pylori可能通過(guò)上調(diào)胃癌組織中Survivin的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。另外，根除H.pylori感染可減輕胃黏膜活動(dòng)性炎癥，阻止或延緩萎縮和腸化生，進(jìn)而有利于減少胃癌的發(fā)生。由于腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因、多步驟、多因素參與的漫長(zhǎng)演變過(guò)程，各種因素的相互作用共同決定了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。所以，Survivin和H.pylori感染在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中可能起協(xié)同作用，但其具體的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究[22]。

由于在日常臨床工作中，所診治的患者大多已屬于中晚期胃癌，而中晚期胃癌手術(shù)、化療、放療等療效均不甚理想，因此采用基因療法治療胃癌就被提上日程。鑒于胃癌組織中Survivin表達(dá)具有較高的特異性，使得Survivin可以成為腫瘤靶向治療的新靶點(diǎn)[23]，在臨床工作中采用靶向方式治療胃癌也就成為了可能。借助檢測(cè)胃癌組織中Survivin的表達(dá)，即可為胃癌的臨床靶向治療提供依據(jù)。

綜上所述，Survivin在胃癌組織中呈高表達(dá)，其表達(dá)與胃癌的臨床病理因素有關(guān)，對(duì)胃癌的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后判斷是一種頗有價(jià)值的客觀的參考指標(biāo)，亦可成為一種新的腫瘤基因診斷的標(biāo)志物和腫瘤靶向治療的靶點(diǎn)。H.pylori感染能夠促進(jìn)Survivin的表達(dá)，兩者在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中可能起協(xié)同作用，共同導(dǎo)致了胃癌的發(fā)生、發(fā)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ambrosini G，Adida C，Altieri DC.A novel anti-apoptosis gene，survivin，expressed in cancer and lymphoma[J].Nat Med，1997，3（8）：917-921.

[2] Liu Z，Zhang X，Xu X，et al.RUNX3 inhibits survivin expression and induces cell apoptosis in gastric cancer[J].Eur J Cell Biol，2014，93（3）：118-126.

[3] Niu Y，Li JS，Luo XR.Enhancement of expression of survivin promoter-driven CD/TK double suicide genes by the nuclear matrix attachment region in transgenic gastric cancer cells[J].Gene，2014，534（2）：177-182.

[4] Sun XP，Dong X，Lin L，et al.Up-regulation of survivin by AKT and hypoxia-inducible factor 1α contributes to cisplatin resistance in gastric cancer[J].FEBS J，2014，281（1）：115-128.

[5] Liu ML，Zhang SJ.Effects of resveratrol on the protein expression of survivin and cell apoptosis in human gastric cancer cells[J].J BUON，2014，19（3）：713-717.

[6] Habib R，Akhtar J，Taqi M，et al.Lentiviral vector-mediated survivin shRNA delivery in gastric cancer cell lines significantly inhibits cell proliferation and tumor growth[J].Oncol Rep，2015，34（2）：859-867.

[7] Dang SC，F(xiàn)eng S，Wang PJ，et al.Overexpression of Survivin mutant Thr34Ala induces apoptosis and inhibits gastric cancer growth[J].Neoplasma，2015，62（1）：81-87.

[8] Shintani M，Sangawa A，Yamao N，et al.Smac/DIABLO expression in human gastrointestinal carcinoma：association with clinicopathological parameters and survivin expression[J].Oncol Lett，2014，8（6）：2581-2586.

[9] Hernandez JM，F(xiàn)arma JM，Coppola D，et al.Expression of the antiapoptotic protein survivin in colon cancer[J].Clin Colorectal Cancer，2011，10（3）：188-193.

[10] Stauber RH，Mann W，Knauer SK.Nuclear and cytoplasmic survivin：molecular mechanism，prognostic，and therapeutic potential[J].Cancer Res，2007，67（13）：5999-6002.

[11] Lu B，Mu Y，Cao C，et al.Survivin as a therapeutic target for radiation sensitization in lung cancer[J].Cancer Res，2004，64（8）：2840-2845.

[12] Miyachi K，Sasaki K，Onodera S，et al.Correlation between survivin mRNA expression and lymph node metastasis in gastric cancer[J].Gastric Cancer，2003，6（4）：217-224.

[13] Shintani M，Sangawa A，Yamao N，et al.Immunohistochemical expression of nuclear and cytoplasmic survivin in gastrointestinal carcinoma[J].Int J Clin Exp Pathol，2013， 6（12）：2919-2927.

[14] Waligórska-Stachura J，Jankowska A，Wasko R，et al.Survivin——prognostic tumor biomarker in human neoplasms[J].Ginekol Pol，2012，83（7）：537-540.

[15] Zhang J，Zhu Z，Sun Z，et al.Survivin gene expression increases gastric cancer cell lymphatic metastasis by upregulating vascular endothelial growth factor-C expression levels[J].Mol Med Rep，2014，9（2）：600-606.

[16] Li Y，Zhou Y，Zheng J，et al.Downregulation of survivin inhibits proliferation and migration of human gastric carcinoma cells[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（2）：1731-1736.

[17] Sarela AI，Macadam RC，F(xiàn)armery SM，et al.Expression of the antiapoptosis gene，survivin，predicts death from recurrent colorectal carcinoma[J].Gut，2000，46（5）：645-650.

[18] Hoffmann AC，Warnecke-Eberz U，Luebke T，et al.Survivin mRNA in peripheral blood is frequently detected and significantly decreased following resection of gastrointestinal cancers[J].J Surg Oncol，2007，95（1）：51-54.

[19] Okada E，Murai Y，Matsui K，et al.Survivin expression in tumor cell nuclei is predictive of a favorable prognosis in gastric cancer patients[J].Cancer Lett，2001，163（1）：109-116.

[20] Krieg A，Baseras B，Tomczak M，et al.Role of survivin as prognostic and clinicopathological marker in gastric cancer：a meta-analysis[J].Mol Biol Rep，2013，40（9）：5501-5511.

[21] Tong WW，Tong GH，Chen XX，et al.HIF 2α is associated with poor prognosis and affects the expression levels of survivin and cyclin D1 in gastric carcinoma[J].Int J Oncol，2015，46（1）：233-242.

[22] 張金花，馮玉光，高桂鵬，等.常氧與低氧下CagA+幽門(mén)螺桿菌對(duì)人胃癌SGC7901細(xì)胞系HIF-2α、ABCG2表達(dá)的影響[J].世界華人消化雜志，2013，21（4）：293-299.

[23] Lu WD，Qin Y，Yang C，et al.Effect of curcumin on human colon cancer multidrug resistance in vitro and in vivo[J].Clinics （Sao Paulo），2013，68（5）：694-701.

（收稿日期：2015-10-30 本文編輯：衛(wèi) 軻）