生酮飲食添加治療兒童難治性癲癇的臨床觀察*

朱登納，王明梅，王　軍，袁俊英，牛國輝，張廣宇，孫　莉，熊華春，謝蒙蒙，趙云霞

鄭州大學第三附屬醫(yī)院兒童康復科 鄭州 450052

△男，1974 年 8 月生，博士，主任醫(yī)師，研究方向:小兒神經(jīng)腦癱，E-mail:zhudengna@126.com

?

生酮飲食添加治療兒童難治性癲癇的臨床觀察*

朱登納△，王明梅，王軍，袁俊英，牛國輝，張廣宇，孫莉，熊華春，謝蒙蒙，趙云霞

鄭州大學第三附屬醫(yī)院兒童康復科 鄭州 450052

△男，1974 年 8 月生，博士，主任醫(yī)師，研究方向:小兒神經(jīng)腦癱，E-mail:zhudengna@126.com

關鍵詞難治性癲癇；生酮飲食；神經(jīng)行為發(fā)育；視頻腦電圖；生長發(fā)育；兒童

摘要目的：觀察生酮飲食(KD)添加治療兒童難治性癲癇的臨床療效，對患兒神經(jīng)行為發(fā)育、生長發(fā)育的影響及患兒的早期腦電圖改變與臨床療效的關系。方法：42例難治性癲癇患兒均采用經(jīng)典KD添加治療方案。采用Engel分級評價KD添加治療3、6、12、18個月的療效；采用Gesell發(fā)育量表評價以上各時點總發(fā)育商及各能區(qū)發(fā)育商改善情況；采用Z評分評估以上各時點患兒的生長發(fā)育情況；分析KD治療1個月患兒清醒期、睡眠期癇樣放電指數(shù)減少量與KD添加治療3個月療效的關系。結果：難治性癲癇患兒KD添加治療3、6、12、18個月有效率分別為69.0%、54.8%、40.5%、33.3%，完全控制發(fā)作率分別為21.4%、26.2%、26.2%、23.8%。患兒適應性、大動作、精細動作能區(qū)發(fā)育商隨治療時間的增加而逐漸改善(P<0.05)。隨訪18個月，KD添加治療對患兒的生長發(fā)育無影響(P>0.05)。KD添加治療1個月，清醒期癇樣放電指數(shù)減少量與KD添加治療3個月療效有相關性(rS=0.337，P=0.029)。結論：KD添加治療兒童難治性癲癇安全有效，且早期腦電圖改變與臨床療效有一定相關性。

AbstractAim: To study the clinical efficiency of ketogenic diet(KD) adding on the children with refractory epilepsy, and the effect on the neurobehavioral development and the growth and development, as well as the correlation between the early electroencephalogram(EEG) changes and clinical efficiency.Methods: Forty-two pediatric patients with refractory epilepsy who had received KD therapy were recruited. Engel grade was used to evaluate the efficiency at 3, 6, 12 and 18 months after treatment; the Gesell development scale was used to evaluate the improvement of the total development quotient and the energy region quotient at the above time points; Z score was used to evaluate the growth and development of children at the above time points. The relationship between the reduce of the IED index at 1 month after the treatment and the clinical efficiency after 3 months therapy was analyzed.Results: The total effective rate was respectively 69.0%, 54.8%, 40.5%, and 33.3% after 3, 6, 12, and 18 months therapy and the total control rate was 21.4%, 26.2%, 26.2%, and 23.8%, respectively. The differences in adaptive, large movement and fine motor quotients were statistically significant among different time points, and with the increase of the treatment time, the improvement was more obvious(P<0.05).Follow up for 18 months showed that KD treatment had no influence on the growth and development of the children(P>0.05).The reduce of the IED index in awake period at 1 month after the treatment was correlated with the clinical efficiency after 3 month therapy(rS=0.337,P=0.029).Conclusion: KD therapy for children with refractory epilepsy is safe and effective. The early EEG changes might correlate with clinical efficiency.

藥物難治性癲癇(簡稱難治性癲癇)是指先后正規(guī)使用兩種以上的一線抗癲癇藥，單藥或聯(lián)合，且所用抗癲癇藥均已達到最大耐受劑量，療程適當而發(fā)作仍得不到控制的癲癇[1]。20%～30%的癲癇患兒最終發(fā)展為難治性癲癇[2]。目前難治性癲癇的治療方法有新型抗癲癇藥物、迷走神經(jīng)刺激術、手術等，而生酮飲食(ketogenic diet，KD)作為一種經(jīng)濟的飲食療法已成為目前兒童難治性癲癇的重要治療方法。KD是一種醫(yī)學監(jiān)督下的高脂肪、適量蛋白質(zhì)、低碳水化合物飲食，能使機體保持慢性酮癥狀態(tài)，同時提供足夠生長發(fā)育所需的蛋白質(zhì)與熱量[3]。盡管其確切的作用機制尚不清楚，但國內(nèi)外大量研究[4-6]已證實了其治療兒童難治性癲癇的療效。KD添加治療為在藥物治療癲癇的基礎上給予KD。有關KD添加治療對患兒神經(jīng)行為發(fā)育、生長發(fā)育的影響研究尚少。該研究旨在確認KD添加治療的臨床療效，并觀察其對患兒神經(jīng)行為發(fā)育、生長發(fā)育的影響及早期腦電圖改變與療效的關系。

1對象與方法

1.1研究對象鄭州大學第三附屬醫(yī)院小兒腦癱康復治療中心2012年5月至2013年6月接受KD(廣州金酮公司提供健酮系列產(chǎn)品)添加治療的42例難治性癲癇患兒。入組患兒中男26例，女16例，年齡7～68個月，中位數(shù)為25個月。KD添加治療前病程為2～51個月，中位數(shù)為14個月。KD添加治療期間抗癲癇藥物服用包括丙戊酸鈉口服液/片(32例)、氯硝西泮片(21例)、拉莫三嗪片(16例)、左乙拉西坦(27例)、托吡酯(19例)、醋酸潑尼松片(6例)。癲癇發(fā)作類型包括強直性陣攣6例、失張力發(fā)作5例、典型失神2例、部分性發(fā)作6例、West綜合征20例及Lennox-Gastaut綜合征3例。所有患兒均進行頭顱MRI或CT檢查，無異常15例，異常27例，其中巨腦回畸形1例、灰質(zhì)異位4例、腦發(fā)育不良9例、顱內(nèi)囊腫5例、皮層及皮層下軟化灶8例。經(jīng)Gesell發(fā)育量表評定有41例精神運動發(fā)育遲緩，其中極重度24例、重度12例、中度5例；腦性癱瘓4例，結節(jié)性硬化1例。入組標準：①所有患兒均不適合手術治療且符合難治性癲癇的診斷標準(ILAE2010)。②年齡≥6個月且≤6歲。③每月發(fā)作頻率≥4次。④既往未接受過KD添加治療。⑤進行KD添加治療至少3個月。⑥家屬同意進行KD添加治療并簽署知情同意書。排除標準：①發(fā)熱或感染性疾病活動期。②劇烈嘔吐；患有嚴重消化、心血管、呼吸、肝臟、泌尿系統(tǒng)疾病或代謝性疾病，不適合KD添加治療者。③KD治療禁忌證者。該研究已通過鄭州大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號：2012-001)。

1.2KD方案所有患兒入院后均需完成血尿糞生化檢查、24 h視頻腦電圖(24 hour-video-electroencephalography，24 h-VEEG)、尿氣相色譜質(zhì)譜分析等相關檢查；KD添加治療的前3個月原有抗癲癇藥種類和劑量保持不變。所有住院患兒均采用經(jīng)典KD治療方案，即啟動時禁食，脂肪和蛋白質(zhì)、碳水化合物的質(zhì)量比為41。入院后KD管理小組對患兒家屬進行指導(血酮儀、血糖儀等的使用，記錄癲癇發(fā)作日記、注意事項等)，護士監(jiān)督患兒口服原有抗癲癇藥，營養(yǎng)師監(jiān)督患兒KD完成情況。禁食24～48 h，期間每6 h檢測1次血酮、血糖，血糖低于2.1 mmol/L時，給予橙汁，繼續(xù)檢測血糖，當血酮達3 mmol/L或者禁食48 h可結束禁食；KD開始后每8 h檢測1次血酮、血糖，營養(yǎng)師根據(jù)每個患兒身高、體重等標準計算出其所需熱量，KD攝入計劃總熱量為正常同齡兒所需熱量的80%，每日分3次均等給予；KD添加治療第1天給全量的1/3，第2天給全量的2/3，第3天達到全量，若添加過程出現(xiàn)不良反應，視情況調(diào)整添加速度。住院觀察期7～10 d，期間詳細記錄患兒不良反應、癲癇發(fā)作情況等。KD添加治療期間根據(jù)患兒情況給予適量枸櫞酸鉀、多種維生素和補充礦物質(zhì)。

1.324 h-VEEG24 h-VEEG應在20～30 ℃環(huán)境下監(jiān)測，包括清醒、困倦、睡眠狀態(tài)。電極按國際10-20命名系統(tǒng)方法放置，采用耳垂參考電極，應用19導聯(lián)，以雙極導聯(lián)記錄。記錄開始時，在腦電圖醫(yī)師監(jiān)督下進行仰臥位過度換氣、閃光刺激試驗和睜閉眼常規(guī)描記。

1.4隨訪出院后患兒家屬記錄發(fā)作和飲食日記，患兒家屬每日檢測尿酮，每周檢測血酮、血糖，營養(yǎng)師每周1次電話隨訪以上情況并根據(jù)患兒具體情況調(diào)整飲食，患兒需于KD添加治療1、2、3、6、12、18個月于門診隨診，復查血生化、泌尿系彩超等。

1.5療效評估①采用Engel分級[7]對KD添加治療3、6、12、18個月臨床發(fā)作控制情況進行評估，發(fā)作共分Ⅰ(完全控制發(fā)作)、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。有效率=(Ⅰ級+Ⅱ級+Ⅲ級)/總數(shù)×100%。②采用Gesell發(fā)育量表中總發(fā)育商及適應性、大運動、精細動作、語言、個人-社交五大能區(qū)發(fā)育商對KD添加治療前，治療3、6、12、18個月進行比較，并觀察各能區(qū)改善情況。總發(fā)育商提高≥1個等級為神經(jīng)行為發(fā)育改善。③采用Z評分評估KD添加治療前后患兒的生長發(fā)育情況。以WHO推薦身高、體重標準為標準，采用Epi Info 7計算患兒身高別年齡Z評分(HAz)、體重別年齡Z評分(WAz)。記錄KD添加治療前后各觀察月身高、體重。體重測量采用電子秤，讀數(shù)精確到0.1 kg，重復測量2次，誤差不超過0.5 kg，取2次測量結果的平均值。對于嬰兒及不能站立的患兒測量身長，可站立者測量身高，讀數(shù)精確到0.1 cm，重復測量2次，誤差不超過0.5 cm，取2次測量結果的平均值。④根據(jù)腦電圖儀描記癇樣波釋放時間計算患兒覺醒后1 h及入睡后1 h癇樣放電指數(shù)[癇樣波釋放總時間(s)/總觀察時間(s)×100%]。分析KD添加治療前、治療后1個月對應24 h-VEEG清醒期、睡眠期癇樣放電指數(shù)改變與KD添加治療3個月療效的關系。

1.6統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)。KD添加治療前后神經(jīng)行為發(fā)育各能區(qū)發(fā)育商的比較采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析，HAz、WAz的比較采用k個相關樣本的秩和檢驗；KD添加治療前、KD添加治療1個月癇樣放電指數(shù)的比較采用配對資料的符號秩和檢驗，癇樣放電指數(shù)改變與KD添加治療3個月有效率的關系采用Spearman秩相關分析。檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1臨床療效KD添加治療期間患兒退出治療情況見表1，臨床發(fā)作控制情況見表2。難治性癲癇患兒KD添加治療3、6、12、18個月的有效率分別為69.0%(29/42)、54.8%(23/42)、40.5%(17/42)、33.3%(14/42)，完全控制發(fā)作(Ⅰ級)率分別為21.4%(9/42)、26.2%(11/42)、26.2%(11/42)、23.8%(10/42)。KD添加治療期間主要不良反應為胃腸道反應如嘔吐、腹瀉等，經(jīng)對癥處理多可緩解。長期不良反應為腎結石1例。KD添加治療期間死亡1例，患兒于KD添加治療3個月后出現(xiàn)咳嗽等呼吸道感染癥狀，數(shù)日后咳嗽加重，伴較重喘息，未及時送醫(yī)，痰栓阻塞呼吸道，導致窒息死亡。

2.2神經(jīng)行為發(fā)育情況KD添加治療18個月，神經(jīng)行為發(fā)育改善者14例。KD添加治療前后Gesell發(fā)育量表五大能區(qū)發(fā)育商的比較見表3。

表1　KD添加治療期間患兒退出治療情況

表2　KD添加治療期間患兒臨床發(fā)作控制情況　例

表3　KD添加治療前后各能區(qū)發(fā)育商的比較(n=15)

*:與治療6個月比較，P<0.05；#:與治療12個月比較，P<0.05。

2.3生長發(fā)育情況KD添加治療前后HAz、WAz比較，差異均無統(tǒng)計學意義，見表4。

2.4早期腦電圖改變與臨床療效的關系KD添加治療1個月與KD添加治療前清醒期、睡眠期癇樣放電指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義，見表5。KD添加治療1個月清醒期癇樣放電指數(shù)減少量與KD添加治療3個月臨床發(fā)作控制情況有相關性(n=42,rS=0.337，P=0.029)，而睡眠期癇樣放電指數(shù)減少量與其無相關性(n=42,rS=0.244，P=0.119)。

表4　KD添加治療前后HAz、WAz比較

表5　KD添加治療1個月與

3討論

3.1KD或KD添加治療的臨床療效1921年Wilder首次采用KD治療難治性癲癇。目前國內(nèi)外研究[4-6]已證實其有確切的療效。Suo等[8]報道了317例接受KD治療的難治性癲癇患兒，結果顯示KD治療3、6、12個月，癲癇發(fā)作減少>50%者分別占35.0%、26.2%和18.6%，其中包括20.8%、13.6%和10.7%的發(fā)作控制。作者[9]前期觀察得到KD添加治療20例難治性癲癇患兒3、6、9個月的有效率分別為65%、55%、55%。該研究中42例難治性癲癇患兒KD添加治療3、6、12、18個月，有效率達69.0%、54.8%、40.5%、33.3%，完全控制發(fā)作率達21.4%、26.2%、26.2%、23.8%，大部分結果較上述報道高，可能與該研究中West綜合征患兒入組較多、患兒家屬依從性相對較好有關。

3.2KD添加治療對神經(jīng)行為發(fā)育的影響大多數(shù)癲癇患兒都伴有不同程度的神經(jīng)行為發(fā)育障礙。陳湛愔等[10]觀察發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥可造成癲癇患者認知功能的損害, 單藥應用患者認知功能損害較輕, 聯(lián)合用藥患者認知功能損害嚴重。Peuscher等[11]研究發(fā)現(xiàn)KD治療的難治性癲癇患兒臨床發(fā)作次數(shù)減少，患兒的神經(jīng)行為發(fā)育有一定的改善，主要表現(xiàn)為社交及生活能力的提高。周水珍[12]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)KD治療，癲癇發(fā)作減少后，許多患兒的認知功能得到了改善和提高。作者在前期研究[13]中對36例KD添加治療的難治性癲癇患兒進行1 a的神經(jīng)行為發(fā)育評估，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)行為發(fā)育有明顯改善。該研究采用Gesell發(fā)育評定量表對KD添加治療患兒進行評估，發(fā)現(xiàn)治療18個月，14例神經(jīng)行為發(fā)育有明顯改善；適應性、大運動、精細動作能區(qū)的發(fā)育商逐漸提高。適應性能區(qū)是最重要的能區(qū)，是未來“智力”的先驅(qū)，說明隨著臨床發(fā)作的控制，KD添加治療時間越長，患兒的整體神經(jīng)行為發(fā)育改善越明顯。

3.3KD添加治療對生長發(fā)育的影響KD添加治療是否導致患兒生長發(fā)育遲緩一直是備受關注的問題，但目前尚無定論。HAz、WAz分別是考慮年齡因素的身高、體重指標，用于評估兒童的生長發(fā)育。Groleau等[14]對KD治療的24例難治性癲癇患兒進行為期15個月的臨床研究發(fā)現(xiàn)，KD治療后3、15個月，HAz分別降至-0.2、-0.6，差異均有統(tǒng)計學意義，而WAz差異均無統(tǒng)計學意義，提示在KD治療期間，患兒的身高生長速率下降而體重無明顯變化。Vining等[15]對237例KD治療的難治性癲癇患兒進行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)KD添加治療能夠為患兒的正常生長發(fā)育提供足夠的營養(yǎng)。該研究對KD添加治療的42例患兒進行18個月的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)KD添加治療后HAz、WAz雖然較治療前下降，但差異均無統(tǒng)計學意義，提示KD添加治療期間如能及時調(diào)整、滿足患兒生長發(fā)育所需的熱量，則不會影響其生長發(fā)育。

3.4早期腦電圖改變與臨床療效的相關性Kessler等[16]對37例KD治療1個月的難治性癲癇患兒腦電圖的研究發(fā)現(xiàn)，65%的患兒清醒期癇樣放電頻率下降，得出KD治療1個月時清醒期間歇期癇樣放電頻率降低≥10%者治療有效的可能性較大的結論。Ebus等[17]對34例難治性癲癇患者的腦電圖研究發(fā)現(xiàn)，KD治療6周時睡眠期癇樣放電指數(shù)減少與KD治療6個月的臨床療效有相關性，且KD治療6周時睡眠期癇樣放電指數(shù)下降大于30%者臨床療效更好。該研究對42例KD添加治療1個月清醒期、睡眠期癇樣放電指數(shù)減少量與KD添加治療3個月時的臨床療效進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)清醒期癇樣放電指數(shù)減少量與臨床療效有相關性。

總之，KD添加治療可不同程度地改善難治性癲癇患兒的神經(jīng)行為發(fā)育，且治療時間越長，神經(jīng)行為發(fā)育改善越明顯；KD治療安全有效，不良反應少，且治療期間對患兒生長發(fā)育無明顯影響；早期腦電圖改善與臨床療效有一定相關性。但該研究存在樣本量較小，隨訪時間短等問題，所以腦電圖的改變與臨床療效的關系如何，早期腦電圖改變?nèi)绾晤A測KD治療的臨床療效等問題仍需大樣本、多中心的隨機對照研究。

參考文獻

[1]KWAN P,ARZIMANOGLOU A,BERG AT,et al.Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies[J].Epilepsia,2010,51(6):1069

[2]ZUPEC-KANIA BA,SPELLMAN E.An overview of the ketogenic diet for pediatric epilepsy[J].Nutr Clin Pract,2008,23(6):589

[3]SHARMA S,SANKHYAN N,GULATI S,et al.Use of the modified Atkins diet for treatment of refractory childhood epilepsy:a randomized controlled trial[J].Epilepsia,2013,54(3):481

[4]NEAL EG,CHAFFE H,SCHWARTZ RH,et al.The ketogenic diet for the treatment of childhood epilepsy: a randomised controlled trial[J].Lancet Neurol,2008,7(6):500

[5]KANG HC,KIM YJ,KIM DW,et al.Efficacy and safety of the ketogenic diet for intractable childhood epilepsy: Korean multicentric experience[J].Epilepsia,2005,46(2):272

[6]CHEN W,KOSSOFF EH.Long-term follow-up of children treated with the modified Atkins diet[J].J Child Neurol,2012,27(6):754

[7]ENGEL JJ.Surgery for seizures[J].N Engl J Med,1996,334(10):647

[8]SUO C,LIAO J,LU X,et al.Efficacy and safety of the ketogenic diet in Chinese children[J].Seizure,2013,22(3):174

[9]朱登納,謝蒙蒙,王俊輝,等.生酮飲食添加治療兒童難治性癲癎的前瞻性研究[J].中國當代兒科雜志,2014,16(5):513

[10]陳湛愔,陸兵勛,劉中華,等.不同抗癲癇藥物對癲癇患者認知功能障礙的影響[J].南方醫(yī)科大學學報,2008,28(8):1394

[11]PEUSCHER R,DIJSSELHOF ME,ABELING NG,et al.The ketogenic diet is well tolerated and can be effective in patients with argininosuccinate lyase deficiency and refractory epilepsy[J].JIMD Rep,2012,5:127

[12]周水珍.生酮飲食治療兒童難治性癲癇[J].中華實用兒科臨床雜志,2013,28(12):883

[13]朱登納,謝蒙蒙,王軍,等.生酮飲食添加治療難治性癲癇36例[J].中華實用兒科臨床雜志,2014,29(19):1483

[14]GROLEAU V,SCHALL JI,STALLINGS VA.Long-term impact of the ketogenic diet on growth and resting energy expenditure in children with intractable epilepsy[J].Dev Med Child Neurol,2014,56(9):898

[15]VINING EP,PYZIK P,MCGROGAN J,et al.Growth of children on the ketogenic diet[J].Dev Med Child Neurol,2002,44(12):796

[16]KESSLER SK,GALLAGHER PR,SHELLHAAS RA,et al.Early EEG improvement after ketogenic diet initiation[J].Epilepsy Res,2011,94(1/2):94

[17]EBUS SC,LAMBRECHTS DA,HERRAETS IJ,et al.Can an early 24-hour EEG predict the response to the ketogenic diet? A prospective study in 34 children and adults with refractory epilepsy treated with the ketogenic diet[J].Seizure,2014,23(6):468

(2015-05-16收稿責任編輯徐春燕)

*河南省醫(yī)學科技攻關計劃項目201403108

Clinical observation of ketogenic diet adding in children with refractory epilepsy

ZHUDengna,WANGMingmei,WANGJun,YUANJunying,NIUGuohui,ZHANGGuangyu,SUNLi,XIONGHuachun,XIEMengmeng,ZHAOYunxia

DepartmentofCerebralPalsyRehabilitation,theThirdAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

Key wordsrefractory epilepsy;the ketogenic diet;neurobehavioral development;video-electroencephalogram;growth and development;children

中圖分類號R742.1

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.01.020