兒童重癥監護室多重耐藥不動桿菌耐藥分析和肺部感染的危險因素

?

兒童重癥監護室多重耐藥不動桿菌耐藥分析和肺部感染的危險因素

喬俊英△，張艷麗，李凡，欒斌

鄭州大學第三附屬醫院兒科 鄭州 450052

△女，1973年7月生，碩士，副主任醫師，研究方向：小兒呼吸/急救，E-mail：junying.qiao@163.com

關鍵詞多重耐藥；不動桿菌；肺炎；危險因素；重癥監護室；兒童

不動桿菌是一類常見的條件致病菌，目前被認為是導致世界各地多次院內暴發性感染的主要病原體之一；由于機體免疫功能低下、基礎疾病嚴重、長時間住院以及各種侵入性操作等因素，多重耐藥不動桿菌感染病例不斷增加，給臨床治療帶來極大困難[1-2]。作者分析了鄭州大學第三附屬醫院重癥監護室收治的75例不動桿菌肺部感染兒童的藥敏情況及危險因素，為減少醫院感染的發生及有效治療提供依據。

1對象與方法

1.1研究對象2010年12月至2014年5月鄭州大學第三附屬醫院ICU(包括兒科、神經外科和心胸外科ICU)收治的住院患兒。研究對象納入標準：①符合2010年版中華醫學會兒科分會呼吸學組制訂的兒童醫院獲得性肺炎管理方案的診斷標準。②連續兩次痰標本中分離出同一種不動桿菌。符合以上條件患兒共75例，其中13例為其他醫院獲得性肺炎轉院，兩個醫院檢出同一種不動桿菌。75例患兒中多重耐藥不動桿菌肺部感染51例，男33例，女18例，年齡(4.2±3.5)個月，為觀察組；余24例非多重耐藥不動桿菌肺部感染患兒為對照組，其中男14例，女10例, 年齡(4.4±3.2)個月。

1.2觀察指標通過查閱出院病歷，記錄以下觀察指標：性別、年齡、住院時間、入住ICU(包括外院ICU)時間、發生院內感染時間、基礎疾病、危重癥評分、血白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)和血清白蛋白(ALB)水平、感染前侵入性操作、機械通氣時間、抗生素使用種類和應用時間、碳青霉烯類抗生素應用時間及治療轉歸等,進行臨床回顧性研究。外院轉入病例，詳細調查其住院病歷資料，進行記錄和總結，無危重癥評分者重新進行首次入ICU評分。

1.3檢測方法所有病例痰標本采集均在嚴格無菌操作下進行。人工氣道患兒使用一次性密閉吸痰管經氣管插管(或切開)、利用痰液收集器采集分泌物標本；非人工氣道患兒先給予無菌生理鹽水清洗口咽部，再用一次性無菌吸痰管插入鼻腔，負壓吸引留取痰液標本后立即送檢。常規鏡檢見鱗狀上皮細胞<10個/低倍視野，多核細胞>25個/低倍視野為合格標本[3]。所有標本送檢細菌室后立即常規分離。細菌鑒定采用法國生物梅里埃公司VITEK-32微生物全自動鑒定系統；藥敏試驗采用K-B紙片擴散法。操作及耐藥性判定標準遵循美國臨床實驗室標準化研究所(CLSI)2008年頒布的標準。質控菌株為銅綠假單胞菌ATCC27853。同一患者痰標本獲得的相同細菌菌種視為同一菌株。多重耐藥菌的定義：對3種及以上不同種類抗生素耐藥的菌株。

1.4統計學處理采用SPSS 16.0處理數據。采用χ2檢驗或精確概率法比較不同不動桿菌耐藥率的差異及2組病死率的差異，采用t檢驗或校正t檢驗比較2組不同因素的差異，將單因素分析中差異具有統計學意義的變量納入logistic回歸分析，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.1痰培養結果75例患兒共檢出75株不動桿菌，其中多重耐藥菌51株(68.0%)，非多重耐藥菌24株(32.0%)。75株不動桿菌中鮑曼不動桿菌占60.0%(45/75),其中多重耐藥菌株占68.9%(31/45);醋酸鈣不動桿菌占24.0%(18/75),其中多重耐藥菌株占66.7%(12/18)；洛菲不動桿菌占16.0%(12/75)，其中多重耐藥菌株占66.7%(8/12)。

2.2菌株耐藥性分析鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌和洛菲不動桿菌對大部分抗生素的耐藥率均在60%以上，對碳青霉烯類耐藥性高達80%以上，對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率也在50%以上，對左氧氟沙星和阿米卡星的耐藥率稍低，為50%～62%，僅對美滿霉素(鹽酸米諾環素)和多黏菌素敏感。3種不動桿菌對藥物的耐藥率差異無統計學意義，見表1。

表1　不動桿菌耐藥率　%

*：精確概率法。

2.3多重耐藥菌肺部感染因素的單因素分析結果見表2。

表2　多重耐藥菌肺部感染因素的單因素分析

*：校正t檢驗。

2.4多重耐藥菌肺部感染因素的多因素分析將單因素分析中具有統計學意義的變量納入logistic回歸分析，結果見表3。

2.5治療轉歸 不動桿菌肺部感染病例抗生素應用原則為：非多重耐藥菌依照細菌藥敏試驗報告選擇敏感藥物，盡量選擇單藥；多重耐藥菌則主張聯合用藥，多選用頭孢哌酮/舒巴坦，碳青霉烯類、左氧氟沙星、丁胺卡那、強力霉素等藥物。觀察組即多重耐藥菌組痊愈25 例，好轉13 例，死亡 8 例，放棄5例。病死率為15.7%(8/51)，高于對照組即非多重耐藥菌組[4.2%(1/24)](P=0.029)。8例死亡病例均為廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌感染，占感染多重耐藥鮑曼不動桿菌患兒的25.8%(8/31)。

表3　多重耐藥菌肺部感染危險因素的logistic回歸分析

3討論

不動桿菌是一類不發酵糖類、不能運動的革蘭陰性桿菌，廣泛分布于外界環境中。鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌和洛菲不動桿菌均為不動桿菌屬中的類型，可寄居在健康人的皮膚、結膜、咽部、胃腸道及泌尿生殖道中，是常見的條件致病菌。該類細菌易附著在各類醫用材料上，當機體抵抗力下降時可引發各種院內感染,尤其是下呼吸道感染[4-6]。兒科ICU為各種危重癥患兒搶救治療場所，其收治的患兒病情危重，免疫力低下，是醫院感染高易感人群，因此不動桿菌感染日益增多且其耐藥性不斷攀升，多重耐藥菌株迅速出現并日趨嚴重[7]。研究[8]報道兒童廣泛耐藥鮑曼不動桿菌的分離率為40%～50%，而在新生兒ICU可高達70%，患兒的病死率為27%～56%。該次調查結果顯示，2010年12月至2014年5月，鄭州大學第三附屬醫院ICU共檢出多重耐藥菌株51株，占68.0%，說明該菌耐藥性已非常嚴重；主要為鮑曼不動桿菌，但醋酸鈣不動桿菌和洛菲不動桿菌分離率也較高，且耐藥性與鮑曼不動桿菌差異無統計學意義，與文獻[5-6,9]報道一致，提示醋酸鈣不動桿菌和洛菲不動桿菌感染也應高度關注，后兩者臨床特點與前者極為相似，發生率高，耐藥性高，但致病性相對弱，治療相對容易，死亡率低。多重耐藥感染導致病情更加復雜難治，臨床抗感染治療棘手，病死率高。該研究中觀察組即多重耐藥組病死率達15.7%，高于非多重耐藥組的4.2%，其中多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染患兒的病死率為25.8%，與Falagas等[10]研究發現重癥監護病房鮑曼不動桿菌感染的病死率為10%～43%相符，這可能與多重耐藥不動桿菌感染目前尚缺乏有效治療手段有關。

藥敏試驗結果顯示，除頭孢哌酮/舒巴坦外，不動桿菌對其他β內酰胺類藥物耐藥率均大于70%。有研究[11-12]表明產AmpC酶和ESBLs是不動桿菌對β內酰胺類抗生素耐藥的主要機制。 舒巴坦對鮑曼不動桿菌有直接的殺菌活性，大劑量單獨應用或與β內酰胺類抗生素聯合應用對多重耐藥的鮑曼不動桿菌有一定的療效[13]。但該研究顯示頭孢哌酮/舒巴坦對不動桿菌的敏感性也僅有40%～50%，與顏崇兵等[14]的報道一致，可能與該藥在作者所在醫院應用較為廣泛有關。過去對不動桿菌有較好抗菌活性且一直作為治療重癥患兒首選的是碳青霉烯類藥物。該研究結果顯示不動桿菌對此類藥物的耐藥率高達80%以上，提示碳青霉烯類不再是治療不動桿菌的首選藥物，可以經驗性選擇頭孢哌酮/舒巴坦或氨芐西林/舒巴坦。由于左氧氟沙星影響未成熟兒童軟骨發育，阿米卡星損害兒童聽力，這兩種藥物在兒科應用受限。3種不動桿菌均對美滿霉素和多黏菌素敏感，尚未發現耐藥性。但多黏菌素類和美滿霉素類藥物市場上無法獲得，替加環素的上市提供了一種新選擇；另外可以選擇其他替代藥物如強力霉素，在征得家屬同意后可以選用。但是需注意替加環素和強力霉素單用效果均不佳，需與其他抗生素聯合應用，且不良反應較大，因此并不提倡常規應用。

該次調查發現，患兒入住ICU時間、機械通氣時間、ALB、碳青霉烯類抗生素的應用時間為多重耐藥不動桿菌肺部感染的獨立危險因素。ICU的特殊環境造成了大量高耐藥的條件致病菌定植，分布于患者和工作人員的皮膚和黏膜，當條件成熟便會侵入人體成為致病菌，故ICU為條件致病菌感染的高發場所，也是造成多重耐藥不動桿菌感染及蔓延的重要因素。ICU患兒原發疾病往往比較嚴重，機體防御和免疫功能低下,入住時間越長，越容易引起條件致病菌感染。有資料[15-16]表明90%以上多重耐藥不動桿菌感染患兒均施行了氣管插管或氣管切開術，機械通氣時間越長，患兒發生醫院獲得性肺炎特別是呼吸機相關性肺炎的風險越高，致病菌中以鮑曼不動桿菌為常見菌株，尿管植入、動靜脈置管等其他介入性操作也會增加感染該菌的風險。機械通氣時間越長，獲得性呼吸機相關性肺炎風險越大[17]，因此應盡量縮短患兒機械通氣時間。低蛋白血癥患兒機體免疫力低下，體內細菌不易清除，臨床治療過程中要高度重視糾正低蛋白血癥。有學者[18-20]認為使用過碳青霉烯類抗生素是多重耐藥不動桿菌感染的一個獨立危險因素，該研究結果與以上報道一致。因此臨床用藥務必慎重，應合理使用碳青霉烯類抗生素。另外鑒于頭孢哌酮/舒巴坦的高耐藥率，建議嚴格實行抗生素輪休制度，保持一定種類抗生素的敏感性。

綜上所述，ICU患兒不動桿菌的感染具有高耐藥性，臨床治療難度較大；鑒于兒童的生理特點，所能應用的藥物種類與范圍有限。輕癥及非多重耐藥菌感染患兒建議依照藥敏報告選擇敏感藥物，盡量選擇單藥；重癥及多重耐藥菌感染患兒則主張經驗性聯合用藥；另外，應針對感染相關危險因素，積極采取行之有效的預防措施降低多重耐藥菌感染的發生率。

參考文獻

[1]MUNOZ-PRICE LS,WEINSTEIN RA.Acinetobaeter infection[J].N Engl J Med,2008,358(12):1271

[2]秦小平,王蘭英,徐文健.兒童鮑氏不動桿菌感染分析及醫院感染控制[J].中華醫院感染學雜志,2009,19(10):1305

[3]王選錠.呼吸道標本的病原學規范化檢測[J].中華急診醫學雜志,2010,19(9):1007

[4]王金良.密切注視鮑曼不動桿菌的耐藥發展趨勢[J].中華檢驗醫學雜志,2005,28(4):355

[5]陳章景,朱德姝,張嬰元,等.1995-2003年上海地區10992株不動桿菌屬臨床分離菌的分布和耐藥性分析[J].中國抗感染化療雜志,2004,4(3):129

[6]彭敬紅,黃漢菊,婁國平,等.鮑氏不動桿菌感染病區分布及耐藥性分析[J].中華醫院感染學雜志,2009,19(2):220

[7]蔡小芳,孫繼民,鮑連生,等.兒童重癥監護病房鮑氏不動桿菌臨床分布及耐藥性變化趨勢分析[J].中華醫院感染學雜志,2011,21(11):2348

[8]駱驥才,楊青,俞云松,等.2010年中國CHINET呼吸道病原菌分布及耐藥性分析[J].中國感染與化療雜志,2012,12(5):340

[9]甘丹.重慶地區老年人洛菲不動桿菌下呼吸道感染的耐藥性變遷[J].重慶醫學,2009,38(7):808

[10]FALAGAS ME,BLIZIOTIS IA,SIEMPOS Ⅱ.Attributable mortality of acinetobacter baumannii infections in critically ill patients:a systematic review of matched cohort and case-control studies[J].Crit Care,2006,10(2):R48

[11]姚蘋,于秀娟,孔慶蓮.洛菲不動桿菌TEM型β內酰胺酶基因研究[J].中華檢驗醫學雜志,2002,25(6):15

[12]明德松,吳一波,謝尊金.不動桿菌β-內酰胺酶的分類和分布研究[J].中國感染控制雜志,2003,2(1):17

[13]CHANG PY，HSUEH PR，WU PS，et al.Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates in pediatric patients of a university hospital in Taiwan[J]．J Microbiol Immunol Infect，2007，40(5)：406

[14]顏崇兵,裘剛,龔小慧,等.新生兒科鮑曼不動桿菌感染現狀及舒巴坦治療的評價[J].上海交通大學學報(醫學版),2013,33(7):940

[15]劉成軍,龍江海,李靜,等.兒科重癥監護室27例廣泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎的危險因素分析[J].華中科技大學學報(醫學版),2013,42(2):219

[16]戎群芳,張育才,王春,等.兒科重癥監護病房鮑曼不動桿菌感染的危險因素與耐藥性分析[J].臨床兒科雜志,2012,30(1):25

[17]蔡小芳,孫繼民,鮑連生,等.兒童重癥監護病房獲得性肺炎病原菌分布及耐藥性分析[J].臨床兒科雜志,2011,20(6):537

[18]王玲,楊連松,王清華,等.耐碳青霉烯類鮑氏不動桿菌醫院獲得性肺炎危險因素分析[J].中華醫院感染學雜志,2011,21(14):2954

[19]張同強,董琳,王志遠,等.兒童耐碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌感染32例臨床及耐藥性分析[J].中華兒科雜志,2011,49(7)：545

[20]ROUTSI C，PRATIKAKI M，PLATSOUKA E，et al.Carbapenem-resistant versus carbapenem-susceptible Acinetobacter baumannii bacteremia in a Greek intensive care unit: risk factors, clinical features and outcomes[J].Infection，2010,38(3)：173

(2015-03-27收稿責任編輯徐春燕)

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.01.036