飲食、腸道菌群、免疫等因素在克羅恩病發病機制中的作用

巫協寧

·述評·

飲食、腸道菌群、免疫等因素在克羅恩病發病機制中的作用

巫協寧

克羅恩病(CD)是一種慢性非特異性炎性腸道疾病，其發病機制尚未被完全闡明。遺傳、免疫、腸道菌群及其相互作用通常被認為是CD的主要發病因素，近年來有學者提出飲食也是其中的一個重要因素，本文就以上方面的研究進展作一闡述。

1 飲食在CD中的作用

CD的發病率在北歐及北美較高，2016年丹麥國家疾病登記資料顯示，其兒童、青少年的CD發病率呈上升趨勢，<17歲男女的發病率分別從1995年的每10萬人中有3.0人及3.7人增至2013年的9.4人及10.0人[1]。近20年來中國CD的發病率也迅速升高，且有低齡化的趨勢[2]，本研究認為這可能與飲食結構的改變有關。國外學者認為，西方的飲食結構是CD發病率較高的危險因素，包括高動物蛋白、高脂肪、高糖飲料、高鹽、乙醇，而蔬菜、水果較少。高脂食物包括黃油、人造黃油、乳制品、蛋類等，其中含有高膽固醇、高飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸。高動物蛋白包括牛、羊、豬肉等，其他還有精制谷物，以及包括巧克力在內的甜品飲料[3]。食物脂肪可直接作用于免疫活性[4]；棕櫚酸(又稱為飽和脂肪酸)可增加腸道通透性；牛乳飽和脂肪酸可增加促炎細胞表達；多不飽和脂肪酸的Ω-6可直接作用于免疫細胞、Toll樣受體及細胞信號轉導通路，導致核因子-κB(NF-κB)活化，其氧化可產生前列腺素前體，具有促炎作用，Ω-3脂肪酸具有抗炎作用，兩者的適宜比例為(1～4)∶1，高脂飲食可使這一比例增至(10～20)∶1，使炎性反應趨向于慢性[5]。某些加工食品的含鹽量較高，可上調白細胞介素-17A(IL-17A)、IL-17F、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-2等促炎細胞因子及趨化因子CCL20、轉錄因子RORC、T-bet及白細胞介素-23受體(IL-23R)的表達，產生致病性較強的Th17細胞，其可激活p38/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，影響腸道免疫與炎性反應[6]。膽固醇產物——氧固醇和膽汁酸可激活核受體的肝X受體(LXR)和法尼醇X受體(FXR)，LXR作為調節膽固醇、脂肪酸、葡萄糖穩態的核受體蛋白，可抑制IL-6產生，也可抑制Th17細胞分化，缺少LXR可促進Th17細胞分化[4]。FXR為膽汁酸受體，具有調節免疫和腸上皮屏障功能的作用，能抑制炎性基因表達，增強細胞間緊密連接，從而降低腸道通透性，其還能拮抗NF-κB介導的免疫反應，抑制各種免疫細胞的炎性信號通路，抑制腸道炎性反應[7]。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)也是參與脂質和葡萄糖代謝的核受體蛋白，其中PPARδ能增強Th1及Th17細胞反應，而PPARγ則能抑制Th1及Th17細胞分化，其還能調控Th17細胞并參與Treg細胞分化，維持腸道免疫耐受。有研究指出，大量攝入紅肉經腸道發酵、消化、代謝可產生有潛在毒性的氨、胺、亞硝基化合物、酚、甲酚以及硫化氫。紅肉還可增加血紅素，生成活性氧簇(ROS)，使具有保護性能的黏液層變薄，從而損傷腸上皮，增加葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的小鼠的結腸炎活動性及組織病理損傷評分[8]。碳水化合物中的雙糖、多糖在腸道吸收較差，使細菌與酵母菌過度生長，產生過多的黏液[9]。

蔬菜水果含較多纖維，可縮短食物通過腸道的時間，有助于排出致病菌及其毒性產物，并具有抗炎作用，是維持腸上皮完整性和腸道穩態的重要物質。可溶性物質如果糖、半乳糖、寡糖發酵后可產生短鏈脂肪酸(SCFA)，它所含有的乙酸、丙酸及丁酸是食物纖維與宿主共棲菌間的信使。非洲兒童糞便中的SCFA濃度要高于歐洲青少年[3]。SCFA具有多種有益作用[10-11]：(1)能維持腸上皮的完整性和腸道穩態，包括產生黏液及免疫球蛋白A(IgA)，幫助修復組織；(2)可抑制促炎細胞因子、趨化因子及NF-κB信號通路，降低黏附分子的活性；(3)干預誘導T細胞產生干擾素-γ(IFN-γ)及Th1反應的IL-18，激活信號轉導及轉錄活化因子3(STAT3)，增加促炎細胞因子IL-8及TNF-α轉錄的IL-22表達；(4)能增加腸道Treg細胞；(5)所含乙酸可誘導杯狀細胞增殖產生黏液，也可產生雙歧桿菌，其在腸道內的含量與Treg細胞的數量有關，還能維持對腸道菌群的耐受[12]。一種“地中海飲食”是以素食、水果和橄欖油為主要成分的飲食，其中包括具有抗炎作用的Ω-3。……