口服降糖藥物對心血管系統的影響

孫健斌　袁　寧　柴三葆　劉玉芳　張曉梅

(北京大學國際醫院代謝內分泌科，北京　102206)

口服降糖藥物對心血管系統的影響

孫健斌袁寧柴三葆劉玉芳張曉梅

(北京大學國際醫院代謝內分泌科，北京102206)

〔關鍵詞〕糖尿病；口服降糖藥；心血管

目前糖尿病的診斷標準是依據視網膜病變的發生發展，但大血管并發癥如冠狀動脈、腦血管和外周動脈病變往往更早出現。口服降糖藥除了降血糖之外對心血管的影響越來越受到關注。

1胰島素促泌劑

胰島素促泌劑包括磺脲類藥物和格列奈類藥物，主要機制是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內胰島素水平。磺脲類藥物與胰腺細胞表面的磺酰脲(SUs)受體(SUR1)結合，促使K+-ATP(KATP)通道關閉，引起細胞膜的去極化，使電壓依賴性鈣通道開放，Ca2+內流而促使胰島素的釋放，并抑制肝葡萄糖的合成〔1〕。格列奈類藥物，其作用機制與磺脲類藥物相似，也作用在胰島β細胞膜上的KATP，但結合位點是胰島β細胞膜上的36 kDa的受體，這與SUs不同，其刺激β細胞釋放胰島素的作用依賴于血中葡萄糖水平。

Schramm等〔2〕回顧性分析2型糖尿病患者不同胰島素促泌劑與二甲雙胍的心血管風險，結果顯示無論既往有無心肌梗死，格列美脲、格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲與二甲雙胍相比增加死亡率和心血管風險，格列齊特和瑞格列奈與其他胰島素促泌劑相比具有較低風險，與二甲雙胍相比無統計學差異。一項行政丹麥注冊研究，隨訪1997～2009年初始應用二甲雙胍和胰島素促泌劑的糖尿病患者，結果顯示56 827例二甲雙胍聯合胰島素促泌劑治療的患者粗略死亡率：每死亡1 000人年中瑞格列奈15.4人，格列吡嗪28.1人，格列苯脲23.7人，格列齊特21.1人，格列美脲20.7人，甲苯磺丁脲27.7人。在調整后的分析，相關的死亡風險是相似的，格列齊特+二甲雙胍組〔RR=1.01(0.88-1.15)〕，瑞格列奈+二甲雙胍組〔RR=0.81(0.62～1.05)〕，格列本脲+二甲雙胍組〔RR=0.98(0.87～1.10)〕，甲苯磺丁脲+二甲雙胍組〔RR=1.04(0.85～1.28)〕。大多數胰島素促泌劑與二甲雙胍合用均有類似的死亡率和心血管疾病的危險〔3〕。也有研究顯示，在2型糖尿病患者中，格列美脲聯合二甲雙胍優于格列齊特聯合二甲雙胍，減輕心血管危險因素〔4〕。

促泌劑是KATP通道的非選擇性阻滯劑，關閉胰島β細胞上KATP通道的同時對心血管系統KATP通道亦起作用。這些藥物結合到心肌細胞SUR2A和血管平滑肌SUR2B受體亞型，與SUR2A/SUR2B結合可能抑制缺血預適應，一種內源性保護機制。Abdelmoneim等〔5〕發現不同類型的胰島素促分泌素對受體敏感性不同，格列齊特、格列吡嗪、米格列奈和那格列奈藥物選擇性的結合胰腺受體，而格列苯脲和格列美脲為非選擇性的，瑞格列奈具有局部胰受體選擇性；治療劑量不同，胰島素促泌劑顯示了不同組織的敏感性；治療劑量不同以及組織選擇性特性，可以引起不同程度的心血管風險。

2雙胍類藥物

雙胍類藥物主要是通過抑制糖原異生和糖原分解，減少肝臟葡萄糖的輸出，同時還提高外周組織(如肌肉、脂肪)對葡萄糖的攝取和利用，降低體重，改善胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗。

多項臨床研究證實，二甲雙胍具有大血管保護效應，能夠降低心血管事件的發病率和死亡率。英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)首次證明，二甲雙胍可顯著降低超重和肥胖的2型糖尿病患者全因死亡和急性心肌梗死的風險，隨后的10年隨訪進一步表明，接受二甲雙胍治療的肥胖的2型糖尿病患者心肌梗死下降33%〔6〕。很多回顧性分析顯示二甲雙胍減少了心血管事件的發生，但大部分研究都是和磺脲類對比，這不能確定磺脲類增加心血管事件和二甲雙胍降低心血管事件。在一項隨機對照研究中，304例既往有冠狀動脈疾病的2型糖尿病患者隨機分組，給予二甲雙胍(1 500 mg/d)和格列吡嗪(30mg/d)降血糖治療，隨訪中位數5年，結果顯示二甲雙胍組復合終點(包括心血管死亡，任何原因的死亡，心梗，非致死性卒中，動脈血管重建術)的危險比顯著減少〔7〕。二甲雙胍可以延緩2型糖尿病患者頸動脈內膜中層厚度的進展，但在隨訪18個月的非糖尿病患者中卻沒有發現頸動脈內膜中層厚度的減少〔8〕。二甲雙胍可以改善內皮功能障礙，具有血管內皮功能保護作用，可以減少血漿纖維蛋白-1的增長〔9〕；而纖維蛋白原、纖維蛋白及其降解產物可以通過影響組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活物抑制劑的表達，引起纖溶活性降低，參與動脈粥樣硬化的發展進程〔10〕。動物試驗證實，二甲雙胍顯著增強肢體缺血的小鼠的肌肉組織腺苷磷西化激酶(AMPK)和一氧化氮合成酶(eNOS)的磷酸化水平的表達〔11〕。二甲雙胍可以激活AMPK途徑，后者通過抑制核轉錄因子(NF-κB)通路活化，降低細胞因子和趨化因子的表達，阻止炎癥反應的級聯反應，在動脈粥樣硬化的預防與治療過程中具有重要作用。

3α-糖苷酶抑制劑

α-糖苷酶抑制劑，可逆的抑制小腸α-糖苷酶，進而阻止糖類分解為單醣，延緩葡萄糖在小腸刷狀緣的吸收，降低餐后高血糖。阻止非胰島素依賴性糖尿病的研究(STOP NIDDM)中顯示，阿卡波糖使糖耐量受損患者的心血管事件風險減少49%，甚至在主要危險因素矯正后，心血管事件風險和高血壓的減少與阿卡波糖相關性顯著存在〔12〕。在2型糖尿病患者的meta分析中顯示，阿卡波糖可以減少35%的心血管事件〔13〕。來自臺灣全民健康保險數據庫的一項隊列研究顯示，自2009年1月1日和2010年12月31日總共有17 366例應用阿卡波糖和230 023例應用二甲雙胍的初發糖尿病患者，主要研究終點是被確定由于任何心血管事件住院治療，包括急性心肌梗死、充血性心臟衰竭、缺血性腦卒中。結果顯示，與二甲雙胍相比，阿卡波糖的任何心血管事件(HR：1.05，95%可信區間1.01～1.09)相關，心臟衰竭(HR：1.08，95%可信區間1.00～1.16)和缺血性卒中(HR：1.05，95%可信區間1.00～1.10)的風險更高。結論不支持阿卡波糖具有類似于二甲雙胍的心臟保護作用〔14〕。正在進行阿卡波糖心血管評估試驗(Acarbose Cardiovascular Evaluation Trial)，是一個多中心、隨機、雙盲、與安慰劑做對照的試驗，我國學者也參與其中，主要針對既往有冠狀動脈心臟疾病(既往心肌梗死、不穩定心絞痛或穩定的心絞痛)的二級預防，待研究結果發布為臨床提供更有力循證醫學的證據〔15〕。α-糖苷酶抑制劑降低心血管風險的事件有一定理論基礎。餐后高血糖與心血管事件強烈相關，即使在非糖尿病患者也是獨立的預測因素。餐后血糖代謝障礙可能通過誘導內皮功能障礙、氧化應激等途徑導致動脈粥樣硬化，而α-糖苷酶抑制劑降低餐后血糖的高峰，減弱了氧化應激的沖擊和引起一系列組織保護作用〔16〕。2型糖尿病患者血糖波動幅度與冠狀動脈狹窄程度呈正相關，其中餐后血糖變異性為冠脈狹窄程度的獨立預測因素〔17〕。阿卡波糖不僅降低患者低血糖事件發生率，而且降低患者血糖變異系數。

4噻唑烷二酮

噻唑烷二酮類藥物，主要通過結合和活化過氧化物酶體增殖物激活受體Υ(PPARΥ)，PPARΥ被激活后通過誘導脂肪細胞和其他細胞的分化，提高靶細胞對胰島素的反應，從而增強胰島素敏感性。PPARΥ在脂肪組織高表達，在腎髓質、骨骼肌、肝臟、膀胱和心臟以及動脈壁上，尤其是粥樣硬化動脈壁的內皮細胞、單核—巨噬細胞以及血管平滑肌細胞均有PPARΥ的表達〔18〕。噻唑烷二酮可以增加一氧化氮的生物利用度，減少白細胞和內皮細胞的相互作用，減少血管平滑肌細胞的遷移和增至以及巨噬細胞中膽固醇向外轉移〔19〕。

2007年Nissen等〔20〕在《新英格蘭醫學雜志》發表的meta分析顯示，羅格列酮可能增加心肌梗死發病率和相關疾病死亡率。2009年《柳葉刀》公布了RECORD的研究結果即《評估羅格列酮在2型糖尿病口服藥物聯合治療的心血管結局》，結果顯示文迪雅聯合二甲雙胍治療的患者與二甲雙胍和磺脲類藥物聯合治療的患者因心血管住院治療和心血管死亡(包括冠心病發作、充血性心力衰竭和腦卒中等)的總體發生率沒有達到統計學差異(OR：0.99，95%可信區間0.85～1.16)，同時發現心衰的風險增加一倍〔21〕。2010年Nissen等〔22〕更新了meta分析，納入包括RECORD在內的56個隨機對照實驗(RCT)研究，結果提示羅格列酮增加心肌梗死風險，未增加心血管和各種原因死亡率〔22〕。Loebstein等〔23〕的回顧分析顯示，羅格列酮增加心衰風險，但并沒有增加急性心肌梗死、急性冠脈綜合征、冠狀動脈血運重建，或各種原因死亡率的風險。隨后應用新的食品藥品監督管理局(FDA)終點定義，對羅格列酮心臟保護作用(RECORD)研究再次評估，結果與原始研究相似，2型糖尿病合并冠心病的旁路血管成形血運重建研究(BARI2D)發現羅格列酮和未使用TZD的患者相比，心肌梗死發生率(HR：0.77，95%可信區間0.54～1.10)，不具統計學意義〔24〕。與羅格列酮不同，一項關于吡格列酮的心血管事件的大型前瞻性、隨機對照試驗(即PROactive研究)結果顯示，吡格列酮與安慰劑相比主要復合終點至少一個事件(HR：0.9，95%可信區間0.80～1.02)無統計學差異，吡格列酮可使次要終點(主要包括各種死亡率，非致死心肌梗死和卒中)風險下降16%(HR0.84，95%可信區間0.72～0.98，P=0.027)〔25〕。羅格列酮和吡格列酮的差異可能與基因調控有關，羅格列酮是PPAR-γ激動劑而吡格列酮是PPAR-α/γ雙受體激動劑〔26〕，PPAR-α途徑可能參與脂肪細胞、血管內膜上的炎癥基因的調控。

5二肽基肽酶(DDP)-4抑制劑

胰高血糖素樣肽(GLP)-1主要作用為刺激胰島素分泌，但生物半衰期短，很快被DPP-4去除，DDP-4抑制劑可以抑制酶的活性，提高GLP-1的濃度降低血糖。西格列汀為代表的心血管安全性研究(TECOS)，是一項隨機雙盲研究，平均隨訪三年，結果顯示在已有心血管疾病的2型糖尿病人群加上西格列汀常規治療沒有增加主要心血管不良事件、住院治療心臟衰竭或其他不良事件的風險〔27〕。調查研究結果顯示，近期患有急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者，應用阿格列汀與安慰劑相比未增加主要心血管不良事件的發生率〔28〕。SAVOR結果顯示，沙格列汀治療組因心衰住院率增加，但沒有增加或減少缺血性事件的發生率〔29〕。由此可見，DDP-4抑制劑未增加心血管不良事件，也無心血管受益的證據。中國心臟調查研究發現，糖尿病是冠心病的重要伴發疾病，中國冠心病患者的糖代謝異常患病率(包括糖尿病前期和糖尿病)約為80%。對于臨床醫生來說，選擇適合的降糖藥物要兼顧心血管風險。

6參考文獻

1鄒大進，琦金.格列美脲〔J〕.中國新藥雜志，2001；10(7)：547-8.

2Schramm TK，Gislason GH，Vaag A，etal.Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes，with or without a previous myocardial infarction：a nationwide study〔J〕.Eur Heart J，2011；32(15)：1900-8.

3Mogensen UM，Andersson C，Fosb?l EL，etal.Metformin in combination with various insulin secretagogues in type 2 diabetes and associated risk of cardiovascular morbidity and mortality-a retrospective nationwide study〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2015；107(1)：104-12.

4Hassan MH，Abd-Allah GM.Effects of metformin plus gliclazide versus metformin plus glimepiride on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Pak J Pharm Sci，2015；28(5)：1723-30.

5Abdelmoneim AS，Hasenbank SE，Seubert JM，etal.Variations in tissue selectivity amongst insulin secretagogues：a systematic review〔J〕.Diabetes Obes Metab，2012；14(2)：130-8.

6Holman RR，Paul SK，Bethel MA，etal.10-year follow-up of in tensive glucose control in type 2 diabetes〔J〕.N Engl J Med,2008；359(15)：1577-89.

7Hong J，Zhang Y，Lai S，etal.Effects of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease〔J〕.Diabetes Care,2013；36(5)：1304-11.

8Preiss D，Lloyd SM，Ford I，etal.Metformin for non-diabetic patients with coronary heart disease(the CAMERA study)：a randomised controlled trial〔J〕.Lancet Diabetes Endocrinol,2014；2(2)：116-24.

9Skov V，Cangemi C，Gram J，etal.Metformin，but not rosiglitazone，attenuates the increasing plasma levels of a new cardiovascular marker，fibulin-1，in patients with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Care,2014；37(3)：760-6.

10曹勇軍，吳延華，劉春風.纖維蛋白原、纖維蛋白及其降解產物對共培養血管內皮細胞纖溶活性的影響〔J〕.中華心血管病雜志，2008;36(1)：62-7.

11Takahashi N，Shibata R，Ouchi N，etal.Metformin stimulates ischemia-induced revascularization through an eNOS dependent pathway in the ischemic hindlimb mice model〔J〕.J Vasc Surg,2015；61(2)：489-96.

12Chiasson JL,Josse RC，Gomis R，etal.Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance：the STOP-NIDDM trial〔J〕.J Ame Med Associat，2003;290(4)：486-94.

13Papanas N，Maltezos E.Oral antidiabetic agents：anti-atherosclerotic properties beyond glucose lowering〔J〕?Curr Pharm Des，2009;15(27)；3179-92.

14Chang CH，Chang YC，Lin JW，etal.Cardiovascular risk associated with acarbose versus metformin as the first-line treatment in patients with type 2 diabetes：a nationwide cohort study〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2015；100(3)：1121-9.

15Holman RR，Bethel MA，Chan JC，etal.Rationale for and design of the Acarbose Cardiovascular Evaluation(ACE)trial〔J〕.Am Heart J，2014；168(1)：23-9.

16Wang JS，Lin SD，Lee WJ，etal.Effects of acarbose versus glibenclamide on glycemic excursion and oxidative stress in type 2 diabetic patients inadequately controlled by metformin：a 24-week，randomized，open-label，parallel-group comparison〔J〕.Clin Ther，2011;33(12)：1932-42.

17方圓圓，鄭麗麗.2型糖尿病血糖變異性與冠狀動脈狹窄程度的關系〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2013;30(2)：96-100.

18Mehrabi MR，Thalhammer T，Haslmayer P，etal.The peroxiseme proliferator—activated receptor gamma(PPARgamma)is highly expressed in human heart ventricles〔J〕.Biomed Pharmacother，2002;56(8)：407-10.

19Van Wijk JP，Rabellink TJ.Impact of thiazolidinedione therapy on atherogenesis〔J〕.Curr Atheroscler Rep，2005;7(5)：369-74.

20Nissen SE，Wolski K.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes〔J〕.N Engl J Med，2007;356(24)：2457-71.

21Home PD，Pocock SJ，Beck-Nielsen H，etal.Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes(RECORD)：a multicentre，randomised，open-label trial〔J〕.Lancet，2009;373(9681)：2125-35.

22Nissen SE，Wolski K.Rosiglitazone revisited：an updated meta-analysis of risk for myocardial infarction and cardiovascular mortality〔J〕.Arch Intemme,2010；170(14)：1191-201.

23Loebstein R，Dushinat M，Vesterman-Landes J，etal.Database evaluation of the effects of long-term rosiglitazone treatment on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes〔J〕.J Clin Pharmacol,2011；51(2)：173-80.

24Bach RG，Brooks MM，Lombardero M，etal.Rosiglitazone and outcomes for patients with diabetes and coronary artery disease in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes(BARI2D)tiail〔J〕.Circulation，2013;128(8)：785-94.

25Dormandy JA，Charbonnel B，Eckland DJ，etal.Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study(PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)：a randomised controlled trial〔J〕.Lancet,2005；366(9493)：1279-89.

26盧宇，馬德琳，余學鋒.羅格列酮和吡格列酮的心血管安全性〔J〕.藥物不良反應雜志，2015;17(2)：138-41.

27Green JB，Bethel MA，Armstrong PW，etal.Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes〔J〕.N Engl J Med,2015；373(3)：232-42.

28White WB，Cannon CP，Heller SR，etal.Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes〔J〕.N Engl J Med,2013；369(14)：1327-35.

29Scirica BM，Bhatt DL，Braunwald E，etal.Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.N Engl J Med,2013；369(14)：1317-26.

〔2015-08-10修回〕

(編輯袁左鳴)

基金項目：丹東市科技局項目(10401)

通訊作者：張曉梅(1972-)，女，臨床醫學博士，主任醫師，主要從事糖尿病及其并發癥研究。

〔中圖分類號〕R587.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2548-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.112

第一作者：孫健斌(1981-)，女，碩士，主治醫師，主要從事糖尿病及相關并發癥的臨床研究。