伏立康唑治療變態反應性支氣管肺曲菌病效果分析

劉明偉　張衛珍　秦蘭芳　劉　旭

(昆明醫科大學第一附屬醫院急診科，云南　昆明　650032)

伏立康唑治療變態反應性支氣管肺曲菌病效果分析

劉明偉張衛珍1秦蘭芳2劉旭2

(昆明醫科大學第一附屬醫院急診科，云南昆明650032)

〔關鍵詞〕變態反應性支氣管肺曲霉菌病；支氣管擴張；伏立康唑

變態反應性支氣管肺曲菌病(ABPA)是人體對曲霉菌發生的超敏反應。人體吸入環境中的曲菌孢子后，孢子在支氣管樹的黏液中長出菌絲，刺激CD4+T細胞向輔助T細胞(Th)2分化及免疫球蛋白(Ig)E、IgG抗體生成，從而引起一系列的病理生理改變。既往主要以口服糖皮質激素治療為主。本研究旨在觀察伏立康唑治療ABPA的臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料2010年10月至2011年12月收住我院的12例ABPA患者中，男8例，女4例，年齡(64.4±15.2)歲。診斷標準：2008年美國感染學會在曲霉病診治指南〔1〕。

1.2治療方法均根據病情給予口服或靜脈甲潑尼龍治療，隨患者喘咳癥狀好轉減量至停用。同時給予伏立康唑(珠海億幫制藥公司生產凍干粉針劑：200 mg/瓶；口服片劑：200 mg/片)每日2次，根據病情靜脈滴注或口服，首日劑量每次6 mg/kg(一般400 mg)，以后每次4 mg/kg(一般200 mg)，觀察治療16 w后咳喘的控制情況(根據呼吸內科診療常規控制標準〔2〕)、胸部CT、嗜酸性粒細胞、靜脈血IgE、肺功能的變化。

1.3安全性評估觀察應用伏立康唑治療過程中出現的全部不良反應和實驗室檢查異常。

1.4統計學分析采用SPSS16.0軟件進行t檢驗。

2結果

2.1入院前診治情況確診ABPA前診斷為哮喘3例，誤診為肺結核5例、肺炎2例、肺癌1例、Wegener肉芽腫1例。從出現癥狀至確診ABPA的時間為3個月～10年，中位時間3年。

2.2臨床癥狀氣喘9例(75.0%)，1例自覺無明顯氣喘，但體檢時肺部聽診可聞及哮鳴音，另2例無氣喘癥狀。咳嗽12例(100%)，咳痰10例(83.3%)，發熱7例(58.3%)，2例為高熱，體溫最高39.6℃，余患者發熱無明顯規律。咯血5例(41.7%)，從痰中帶血到整口鮮血不等。胸痛3例(25.0%)，背痛1例(8.3%)，消瘦2例(16.7%)，乏力3例(25.0%)，盜汗1例(8.3%)。

2.3影像學均行胸部CT檢查，影像表現有單側或雙側分布的斑片影8例(66.7%)、實變影3例(25.0%)、肺不張3例(25.0%)、中心性支氣管擴張7例(58.3%)，病灶游走性4例(33.3%)，乳液栓5例(41.7%)，磨玻璃影、空洞、條索影各1例(8.3%)，結節影2例(16.7%)。

2.4實驗室檢查結果血常規：白細胞總數(8.5±2.9)×109/L；嗜酸性粒細百分比0%～30.9%，中位值16.35%；嗜酸性粒細胞絕對值(0.00～2.80)×109/L，中位值1.02×109/L。總IgE和特異性IgE：外周血總IgE 349～13 000 IU/ml，其中>5 000 IU/ml者5例，2 500～5 000 IU/ml者4例，1 000～2 499 IU/ml者3例。煙曲菌特異性IgE分級0～6級，中位值4.5級，其中1、2級各1例，3級2例，4級3例，5級2例，6級3例。部分患者檢測IgE，5例霉菌混合組陽性，2例嗜酸細胞陽離子蛋白陽性。肺功能檢查12例，1例小氣道功能減退，8例為阻塞性通氣障礙，1例限制性通氣障礙，1例混合性通氣障礙，1例通氣功能基本正常。1 s用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比為(58.7±11.8)%，FEV1/用力肺活量(FVC)為(57.8±9.6)%。8例行支氣管舒張試驗，4例陽性，1例支氣管激發試驗陽性。

2.5病原菌檢查肺泡灌洗液發現曲霉菌3例，毛刷真菌培養發現曲霉菌2例，痰培養發現曲霉菌3例，毛刷培養發現銅綠假單胞菌1例，CT引導下經皮肺穿刺病檢發現曲霉菌4例，毛刷真菌培養發現土生隱球菌1例，痰培養白色念珠菌2例。

2.6治療前后肺功能、外周血嗜酸性細胞的變化與治療前比較，治療后FEV1(%)〔(76.6±15.9)%〕、FEV1/FVC(%)〔(77.1±13.2)%〕顯著升高(t=2.32，3.03，P<0.05)，外周血嗜酸性細胞顯著下降〔治療前(1.41±0.34)×109/L、治療后(0.34±0.08)×109/L;t=7.59，P<0.01〕。

2.7治療后咳喘的控制構成情況治療后喘息、咳嗽癥狀良好控制8例，部分控制4例，有效率100%。

2.8治療后胸部CT變化的構成治療后胸部CT提示病灶完全吸收8例，部分吸收4例，有效率100%。

2.9治療后IgE變化的構成治療后外周血IgE下降>50%7例，下降35%～50%4例，下降<35%1例。

2.10不良反應2例用藥前3 d內出現色覺異常，在后續用藥過程中逐漸消失。1例用藥第7天出現輕度轉氨酶升高，經護肝、對癥支持治療后肝功能恢復正常。總的不良反應率為25%，不良反應輕微、可控。

3討論

ABPA 最常見于哮喘和囊性纖維化的患者，ABPA 在哮喘患者中的患病率為12.9%〔2〕，在嚴重哮喘患者中的患病率為39.0%〔3〕。目前ABPA仍是一種潛在的致死性疾病，可發展為支氣管擴張及肺間質纖維化，及早治療對患者的預后及轉歸有重要意義。Collins等〔4〕報道早期治療可以避免疾病惡化，未經治療的病人最終發展為支氣管擴張及肺間質纖維化，導致肺功能不可逆改變。ABPA的治療主要有兩個方面：使用糖皮質激素抑制免疫反應和使用抗真菌藥物清除曲霉〔4，5〕。目前認為ABPA 的發生與氣道內真菌持續存在有關，加用抗真菌藥物可清除支氣管內真菌、減輕炎癥反應、降低激素的用量并改善肺功能〔6〕，臨床上曾應用兩性霉素B、制霉菌素和酮康哇等治療ABPA，但是均因無法證明其肯定療效或因藥物本身嚴重不良反應而放棄〔5〕。目前主張應用伊曲康唑治療ABPA也存在質疑〔7，8〕。伏立康唑是新一代三唑類抗真菌藥物，抗菌譜廣、抗菌力強，口服片劑生物利用度約為95.0%，在組織內分布廣，呈非線性藥代動力學特征。有試驗表明，伏立康唑對多種致病真菌均有效，對曲霉菌屬的抗菌活性尤為顯著〔9，10〕。Jansen等〔11〕發現采用伏立康唑治療的患者平均生存時間為170.4 w，而接受價格相對低廉的傳統兩性霉素B治療者僅為116.1 w，接受伊曲康唑治療者平均生存150.4 w，結合各自的花費，發現伏立康唑治療侵襲性曲霉菌感染療效優于傳統兩性霉素B，而與伊曲康唑相比，伏立康唑也具有藥物經濟學優勢。Diekema等〔12〕對2004～2007年全球78個中心收集的念珠球菌進行耐藥分析，98%念珠球菌對伏立康唑進行耐藥性分析，98%念珠球菌對伏立康唑敏感(MIC50為0.008 μg/ml，MIC90為0.25 μg/ml)。西班牙的一項研究顯示，分離自血液的光滑念珠菌和克柔念珠菌的伏立康唑敏感率分別達96.4%和93.3%〔13〕。某些少見的念珠菌對伏立康唑也敏感。而本組部分患者合并念球菌感染，本研究不良反應結果與報道一致〔11〕。因此，輔助運用伏立康唑治療ABPA療效較好，能有效控制咳喘，改善患者的肺功能，有效降低患者外周血IgE及嗜酸性細胞，常見不良反應較輕，可恢復，安全耐受性較好，可用于治療ABPA。

4參考文獻

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12Diekema DJ，Messer SA，Hollis RJ，etal.A global evaluation of voriconazole activity tested against recent clinical isolates of Candido spp〔J〕.Diagn Microbiol Infect Dis,2009；63(2)：233-6.

13Quindos G，Sanchez-Vargas LO，Villar-Vidal M，etal.Activities of fluconazole against bloodstream isolates of candida glabrata and candida krusei：a 14-year study in a Spanish tertiary medical centre〔J〕.Int J Antimicrob Agents,2008；31(3)：266-71.

〔2014-12-19修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：劉旭(1972-)，女，主治醫師，主要從事獲得性免疫缺陷綜合征與真菌感染的治療研究。

〔中圖分類號〕R453.2

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2513-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.097

1南方醫科大學附屬南方醫院呼吸科

2昆明醫科大學附屬延安醫院感染科

第一作者：劉明偉(1975-)，男，副主任醫師，碩士，主要從事感染危重病與免疫調節研究。