急性間歇性卟啉病1例并文獻復習

邱瓊瓊　張　齊　高　林　楊偉民

鄭州大學第一附屬醫院　鄭州　450052

急性間歇性卟啉病1例并文獻復習

邱瓊瓊張齊高林楊偉民△

鄭州大學第一附屬醫院鄭州450052

【關鍵詞】急性間歇性卟啉病；神經病變；腰背痛

卟啉病是先天或后天性卟啉代謝紊亂引起的一類疾病。臨床上卟啉病分為兩種類型，一類為紅細胞生成性血卟啉病，按生成血卟啉的不同，又分為原卟啉型、尿卟啉卟型和糞卟啉型；另一類為肝性血卟啉病，臨床主要包括急性間歇型卟啉病(AIP)，也叫瑞典型；遲發性皮膚型卟啉病(PCT)，也叫紅細胞生成素性；混合型，也叫南非型及遺傳性糞卟啉型。以AIP最多見。現將我院收治的1例急性間歇性卟啉病報道如下。

1臨床資料

1.1病史資料患者，女性，27歲。因"腰痛65d，發作性四肢抽搐48d，四肢無力8d"于2015-05-17入院。患者于2015-03-13日無明顯誘因出現腰背部疼痛，呈持續性痛，疼痛性質不明，無惡心、嘔吐，無腹痛、血尿等，當地醫院尿常規示：尿膽紅素++，給予口服藥物治療后癥狀緩解。間隔1周后再次出現腰背部疼痛，特點同前，當地腹部B超檢查診斷為泌尿系結石，按"泌尿系結石"給予內科保守治療，癥狀稍緩解。48d前患者起床時突發四肢抽搐伴意識喪失，持續數分鐘緩解，入院行頭部CT平掃：未見異常；頭部MRI：雙側額頂葉皮層較對稱異常信號，考慮可逆性后部腦病綜合征；腦電圖：中度異常；腹部及盆腔CT：肝內微小囊腫可能，余全腹平掃未見異常。胸部CT：左肺下葉背段炎癥。電解質：NA126.9mmol/L。按"癲癇"住院治療8d，抽搐未再發作。院外繼續口服丙戊酸鈉緩釋片。37d前再次出現腰痛，行腰部MRI：L5/S1椎間盤變性稍膨出，給予口服中藥治療，癥狀緩解不明顯，間斷出現惡心、嘔吐，期間仍有間斷癇性發作，轉入我院，查電解質：鉀3.10mmol/L；血乳酸：空腹：乳酸2.7mmol/L，運動10min：乳酸3.2mmol/L，休息10min：乳酸3.5mmol/L；肌酶譜：乳酸脫氫酶343U/L，α-羥丁酸脫氫酶295U/L，血尿常規、肝腎功、腦脊液相關化驗檢查、甲功三項、傳染病四項等未見明顯異常。顱腦MRI：雙側大腦半球腦溝及腦裂稍增寬加深；頸椎+胸椎MRI、BAEP+MEP：未見明顯異常。給予營養神經、對癥支持治療后好轉出院。8d前無明顯誘因出現右上肢無力、活動不靈活，尚可抬起、握持，7d前出現左上肢遠端無力、活動不靈活，6d前出現雙下肢無力，蹲起困難，當地醫院給予輸液治療(具體不詳)后四肢無力進行性加重，4d出現發聲無力、音調減低，自覺呼吸費力，3d前出現譫妄伴幻覺，收入我科。患者發病來神志清，精神差，納差，睡眠欠佳，4d前留置尿管，大便干燥。

1.2入院體格檢查體溫37.0 ℃，脈搏144次/min，呼吸42次/min，血壓166/110mmHg。神志清晰，急性面容。雙側面頰部可見色素沉著樣皮疹。全身淺表淋巴結未觸及腫大。甲狀腺無腫大，無壓痛、震顫、血管雜音。雙肺呼吸音較弱，未聞及明顯干濕啰音。心臟無異常。腹平軟，無壓痛、反跳痛。肝脾肋下未及，Murphy征陰性，腎區無叩擊痛。腸鳴音較弱，2次/min。神經系統體檢：高級智能活動正常。雙側瞳孔等大等圓，直徑3mm，對光反射靈敏。余腦神經未見明顯異常。四肢肌張力減低。雙上肢肌力1級，雙下肢肌力2-級。四肢腱反射減弱(+)。深淺感覺檢查配合不良。共濟檢查不能配合。雙側Babinski征陰性，頸軟、無抵抗，腦膜刺激征陰性。

實驗室相關檢查：血常規：白細胞數25.8×109L-1紅細胞4.45×1012L-1；血紅蛋白132.0g/L；血小板總數173×109L-1；中性粒細胞82.9%。尿常規：膽紅素(+)。電解質：鉀3.27mmol/L，鈉133mmol/L，氯93.5mmol/L。肝功能：谷丙轉氨酶46U/L，谷草轉氨酶51U/L。腎功能、凝血功能、甲功三項等未見明顯異常。心電圖示：竇性心動過速。心臟彩超：未見異常。肝膽胰脾彩超：肝內強回聲(考慮肝內膽管結石)。

1.3診療經過患者病情進行性加重，入院第2天出現呼吸困難、咳嗽無力，給予氣管插管、呼吸機輔助呼吸。追問病史患者既往日光過敏。住院期間復查尿常規：尿膽紅素波動于(+)～(+++)。考慮患者血卟啉病可能性大。給予尿液日光曝曬30min后，尿色明顯變深。予以高糖飲食、輸注懸浮紅細胞、抑酸、營養神經、補充電解質等治療。因本院無檢測尿卟啉原條件，外院檢測結果回示：尿卟啉陽性(+)，確診急性間歇性血卟啉病。經上述治療，患者癥狀逐漸好轉，自主呼吸能力恢復，四肢肌力恢復至約2級。2月后隨訪：患者一般情況可，飲食、睡眠、二便可，未再出現癲癇發作，顱神經無異常，雙上肢近端肌力4+級、遠端肌力3級，雙下肢肌力4級、攙扶下可行走。仍有月經期間尿色稍變深。現仍口服營養神經藥物(甲鈷胺、神經妥樂平)，配合康復鍛煉。

2討論

2.1卟啉病概述卟啉病是由血紅素生物合成途徑中特異性酶缺乏所指的一種卟啉代謝紊亂性疾病。卟啉(源自古老的希臘語porphura，意為紫色素)，是亞鐵血紅素的主要前體物質，而亞鐵血紅素是血紅蛋白、肌紅蛋白、過氧化氫酶、細胞色素P450等的基本組成成分[1]。AIP是由于膽原脫胺酶(PBG脫氨酶)活性缺乏所致的常染色體遺傳病，是肝性卟啉病中最常見、最典型、最嚴重的一種[2]。

AIP的發病機制主要是由于體內D-氨基酮戊酸(ALA)合成酶活性增高及卟膽原(PBG)脫羧酶缺乏，以致PBG不能正常代謝而在體內積聚；血紅素合成減少，又反饋作用是δ-氨基酮戊酸(ALA)合成酶活性增加，結果ALA和PBG產生增多，其增多可通過直接或間接機制在神經傳遞功能中起毒性作用，進而引起本病的發作[3]。目前關于卟啉致神經病變主要有兩種假說：(1)卟啉類及其前體物質過度積聚直接對神經組織產生毒性損害；(2)由于血紅素生物合成途徑中相關代謝酶缺乏導致血紅素生成減少，從而引起細胞能量來源減少導致軸突退化[4]。

2.2臨床表現急性間歇性卟啉病具有臨床表現的高度多樣性，而且高達90%的雜合子一生中可無任何癥狀[1]。AIP臨床特征主要包括：反復腹痛、抽搐、周圍神經損害、自主神經功能紊亂、尿紫質體陽性、低鈉血癥、肝功能損害等，并有家族史。有報道認為，大多數急性間歇性卟啉病患者急性發作期的表現主要為腹痛、中度的中樞神經系統癥狀、自主神經功能紊亂而并無周圍神經病變和局限的中樞神經系統病灶[5]。有報道發現AIP患者較對照組患結膜黃斑、翼狀胬肉的患病率分別高達8倍、2倍。

現將AIP的臨床特點[4-7]歸納如下：(1)女性好發，起病常在20～40歲，15歲之前和60歲以后極為罕見。本病例為青年女性，27歲。(2)發病常見誘因：藥物、感染、饑餓、嘔吐、精神刺激、激素波動，如月經、妊娠、產后等；藥物，如磺胺、避孕藥、利福平、苯妥英鈉、奧美沙坦、苯巴比妥、安定、氨基比林、安替比林、安乃近、麥角制劑、甲基多巴、氯霉素、鎮痛新等。該患者首次發病時訴無明確誘因，但患者第二次以癇性發作后給予口服丙戊酸鈉治療。(3)尿液顏色改變：急性發作時，部分患者可發現輕度貧血，尿常規檢查尿色深，多呈紅色，有些患者新鮮尿色正常，但經日光曝曬30min后，則轉化為紅色，尿膽紅素陽性。追問該患者病史，發病時確有尿顏色較深，給予患者尿液日光曝曬后尿液顏色進一步明顯加深，但未出現典型的酒紅色。(4)皮膚改變：主要有日光照射后皮膚出現水泡、色素沉著、結痂，皮膚黑變、多毛等。該患者既往日光過敏史，體檢可見雙側面頰部色素沉著樣改變。(5)臨床癥狀：AIP的臨床癥狀以腹痛和神經精神癥狀為主，后者可累及中樞、外周、植物神經系統。①腹痛：是AIP患者最常見的一種癥狀，其特點是比較疼痛較彌散且嚴重，常伴有消化系統其他癥狀，如惡心、嘔吐、腹肌緊張、便秘等。該患者無典型腹痛癥狀，與大多數AIP患者不同，其主要為反復腰背區疼痛，但相關檢查未見明顯異常，考慮仍為該癥狀的一種表現形式。②神經精神癥狀：中樞神經系統癥狀：包括意識障礙、癲癇、焦慮、失眠、抑郁、幻覺等。癲癇的發病率可高達5%，通常由低鈉血癥或者不恰當的用藥引起。③周圍神經系統癥狀：以運動癥狀為主，表現為肌無力肌痛，多呈對稱性起于雙上肢近端，腦神經較少累及。如治療不及時，上述癥狀可進行性加重致四肢癱瘓或累及延髓肌，需呼吸機輔助通氣，嚴重者可導致死亡。感覺癥狀相對少見但亦存在，可表現為神經痛、遠端感覺缺失、近端肢體穿“泳衣”感。在急性發病期，腹痛常伴有一過性的肢體感覺癥狀，如感覺異常、感覺減退、神經痛。④植物神經癥狀：包括心動過速、心律不齊、高血壓、尿潴留、低熱等。該患者具有典型的神經精神癥狀，變現為譫妄、幻覺等。第2次發病以癲癇全身性大發作形式起病，并間斷發作，后出現對稱性進行性四肢無力，逐漸加重并累及呼吸肌。患者偶有意識淡漠、呼吸機應用后感覺查體配合不良，可疑四肢末端感覺減退。發病患者存在便秘、心動過速、惡心等自主神經功能紊亂表現。(6)低鈉血癥：發病率高達30%，可能是由于胃腸道丟失過多或下丘腦功能受損、抗利尿激素分泌異常所致。該患者發病來電解質示反復的低鈉血癥。(7)肝功能損傷或黃疸：易誤診為肝炎或肝硬化。該患者存在輕度肝功能異常，無黃疸。

2.3診斷和鑒別診斷

2.3.1血卟啉病的診斷需綜合臨床表現及相關的輔助檢查[4，6-9]：①生化檢查：尿液檢測：ALA、PBG、尿卟啉明顯升高；血清、糞便：卟啉類物質輕度增高或正常。②基因和酶學檢查：基因：羥甲基膽紅素合成酶基因，定位于11q23.3。酶學：PBGB缺乏，其水平約為正常范圍的50%。③神經肌肉電圖：無特異性表現。較典型的是運動神經復合肌肉動作電位幅度減低而傳導速度相對保留；相對于運動神經，感覺神經損害存在但程度較低；肌電圖提示廣泛的神經末梢電位呈去神經化表現，近端肢體為著。以上結果提示AIP患者神經損害以運動神經軸突損害為主。④影像學表現：血卟啉病致神經系統MR表現的機制尚不明確，可能是短暫性高血壓或腦血管痙攣的原因。血卟啉病并發神經系統損害患者的MR表現具有一定的特征性，表現為兩側額葉、頂葉、枕葉皮層及皮層下白質小斑片樣長T1、長T2信號影，FLAIR像病變呈較高信號。病變常為多發、對稱性分布。文獻報道提示AIP顱內神經系統病變常為可逆性。

2.3.2鑒別診斷：由于本病發病率低、較罕見，無特異性臨床表現，誤診率高，做好鑒別診斷及其重要。①急腹癥：急性間歇性腹痛發作時，常被誤診為急性闌尾炎、急性胰腺炎、消化性潰瘍、膽石癥、泌尿系結石等。急腹癥由各自的臨床特點，AIP腹痛發作時常伴有尿液顏色的改變，應注意觀察及鑒別[7]。②癥狀性卟啉病：為肝臟疾病、結締組織病、血液病、藥物應用等引起。癥狀性卟啉病以糞卟啉為主，尿卟啉不顯著，卟啉前體不增多，尿PBG陰性[9]。③吉蘭-巴雷綜合征：神經傳導研究表明前者以軸突損害為主，而后者多為脫髓鞘病變[1]。誤診率較高，應結合臨床變現及輔助檢查注意鑒別。④顱內病變：顱內感染等，但影像學及腦脊液檢查結果不支持，且AIP患者腦部多見可逆性后部白質病變。

2.4治療與預后AIP患者的治療以預防為主，急性發作期主要包括支持療法和對癥處理。一旦確診卟啉病，對癥治療應立即實施[10]。應避免加重病情的藥物應用，注意維持水電解質平衡，以免誘發癲癇[4]。

經靜脈應用血紅素治療源于1971年，是一種針對AIP的有效的特異性治療[11]。該治療可以減低ALA和PBG水平，促進神經病變的恢復。早期應用可以縮短住院時間、減輕神經病變癥狀。有報道稱短療程的血色素治療可以縮短病程并減低神經損害，一旦血色素中斷，卟啉水平可反彈。長療程的血色素治療對于慢性病程的患者其有效性尚不明確[12]。AIP未來的治療方向是利用運載體，將有針對性的質粒或重組腺病毒相關載體與肝臟特異性增強或促進物質結合，將HMBS(合成酶基因)導入肝臟細胞內。值得高興的是，該方法在小鼠模型中的應用已顯示出神經保護作用[13-14]。肝性血卟啉病少數發作與妊娠、月經周期有關的患者，一般預后良好[7]。伴有神經癥候群的預后不良，患者常在一次急性發作中死于上升性癱瘓或呼吸機麻痹，病死率為15%～20%[9]。

3總結

急性間歇性卟啉病較為罕見，臨床表現多樣，主要包括腹部癥狀、神經精神癥狀和皮膚損害三大類。其診斷需結合臨床表現及相關輔助檢查，必要時可行基因檢測以明確診斷。該病誤診率高，臨床醫生應提高警惕。目前該病尚無特異性治療，以對癥支持治療和預防復發為主。早期診斷、早期治療可縮短住院時間、改善預后。

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(收稿2015-11-12)

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通訊作者：△楊偉民，主任醫師，教授，E-mail：weiminyanghn@163.com

【中圖分類號】R589.8

【文獻標識碼】D

【文章編號】1673-5110(2016)10-0129-03