重組人腦利鈉肽改善慢性心力衰竭利尿劑抵抗的作用及機制研究

汪凜，陳禮學，夏旭輝，萬書平

作者單位： 430060　湖北省天門市第一人民醫院心內科

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重組人腦利鈉肽改善慢性心力衰竭利尿劑抵抗的作用及機制研究

汪凜，陳禮學，夏旭輝，萬書平

【摘要】目的探討重組人腦利鈉肽(rhBNP)對慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者的治療效果及其作用機制。方法選取2014年8月—2015年4月慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者62例，按入院順序隨機分為觀察組(n=28)與對照組(n=34)。2組分別予以基礎治療、基礎治療加rhBNP治療，記錄2組患者的生命體征、電解質、每日清晨體質量及液體出入量，觀察心功能的改善情況。心臟彩色多普勒測定左室射血分數(LVEF)、左室收縮/舒張末內徑(LVESD/LVEDD)。測定血清血管緊張素II(AngII)、醛固酮(ALD)、去甲腎上腺素(NE)、血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平及抗利尿激素(ADH)水平。隨訪患者3個月內的再入院率。結果治療后，觀察組總有效率82.1%高于對照組的35.3%(χ2= 13.709,P<0.01)。治療后，2組LVEF、HR均較治療前明顯好轉(P<0.05)，而觀察組LVEF、HR改善更明顯(P<0.05)。LVEDD、LVESD在治療前后變化不大(P>0.05)，但仍顯現出一定的下降趨勢。觀察組從治療當天開始，患者尿量明顯增多，隨著時間的推延，利尿效果更加明顯，至第4～5天時達到穩定狀態，但仍能保持較好的利尿效果；而對照組患者利尿收益有限，觀察組效果優于對照組(t1d=9.853、t2d=8.426、t3d=10.646、t4d=10.166、t5d=8.580,P<0.01)。治療后，觀察組患者體質量降低較為明顯改善，優于對照組，至第4～5天時仍顯示出較好的體質量下降趨勢(t1d=4.897、t2d=7.837、t3d=7.030、t4d=7.800、t5d=6.981,P<0.01)。治療后，2組血尿素氮、血肌酐、血清鈉等指標上均較治療前明顯好轉(P<0.05)，且觀察組血尿素氮、血肌酐較對照組顯現出更好的治療效果(P<0.01)。而血清鉀2組均變化不大(P>0.05)。與治療前比較，治療后對照組患者血清ALD及NT-proBNP下降明顯(P<0.01)，而觀察組神經內分泌因子4項均明顯下降(P<0.01)。與對照組比較，觀察組明顯降低血清AngⅡ、NE及NT-proBNP水平(P<0.01)。患者出院后3個月隨訪，對照組再住院14例(41.2%)高于觀察組的5例(17.9%)(χ2=3.929,P<0.05)。結論重組人腦利鈉肽可迅速改善心力衰竭癥狀、減少水鈉潴留、緩解利尿劑抵抗、降低再入院率，其作用機制可能與其利尿協同作用及神經內分泌因子拮抗作用相關。

【關鍵詞】重組人腦利鈉肽；心力衰竭；利尿劑抵抗；神經內分泌因子

慢性心力衰竭作為一種臨床綜合征，是目前心血管疾病的主要死因[1]。患者往往伴有利尿劑抵抗，常規治療反應欠佳，鈉水潴留嚴重[2]。而鈉水潴留又進一步加重心力衰竭，形成惡性循環。改善利尿劑抵抗對心力衰竭的防治至關重要。腦利鈉肽(BNP)是一種由32個氨基酸組成的多肽類神經激素，廣泛分布于人體腦、脊髓、心肺等組織中,尤以在心臟中含量最高,心室為合成、分泌BNP的主要場所,心房主要起儲存作用[3]。重組人腦利鈉肽(新活素,rhBNP)系以大腸桿菌為生產菌種,利用脫氧核糖核酸(DNA)基因重組技術生產的高純度注射用滅菌粉末,它與內源性腦利鈉肽具有由32個氨基酸組成的相同的序列,因此它們有相同的作用機制[4]。目前有關腦利鈉肽治療慢性心力衰竭的基礎及臨床研究已較多，但有關其對慢性心力衰竭利尿劑抵抗的研究尚不足，且無有關中國患者的研究數據。基于上述研究背景，現探討腦利鈉肽對慢性心力衰竭利尿劑抵抗的治療效果及其對神經內分泌因子的影響，報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年8月—2015年4月于湖北省天門市第一人民醫院心內科住院的慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者62例，所有患者既往治療史、家族遺傳史等均無特殊。根據患者家屬是否愿意使用腦利鈉肽，分為觀察組和對照組。其中觀察組28例，男15例，女13例；年齡47～71(60.6±10.1歲)；心功能III級18例，IV級10例。對照組34例，男18例，女16例，年齡45～70(60.5±10.2)歲；心功能III級22例，IV級12例。2組性別構成比、年齡差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者均簽署知情同意書，并通過我院倫理委員會審核。

1.2選擇標準(1)納入標準：所有患者均符合慢性心力衰竭利尿劑抵抗的診斷標準[5]，原發病包括：冠心病、擴張型心肌病、高血壓心臟病、肺源性心臟病等。利尿劑抵抗的診斷參考Kittleson等[6]提出的診斷標準：慢性分級心力衰竭患者口服利尿劑治療的日需求量分別為呋塞米>80 mg，托拉塞米>40 mg，布美他尼>2 mg，使用超過3 d每日尿量小于500 ml者。(2)排除標準： 不符合納入標準者；血流動力學不穩定；安裝輔助循環裝置；急性心肌梗死、肥厚型心肌病、甲狀腺功能亢進性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變性，重度主動脈瓣狹窄、重度肺動脈高壓；1月內有血栓事件；高死亡風險因素，如惡性心律失常、心源性休克等；嚴重肝腎功能不全者；明顯感染及惡性腫瘤者。(3)終止標準：研究對象出現嚴重藥物不良反應、嚴重并發癥需特殊處理、特殊生理反應等。

1.3治療方法心力衰竭患者均遵循2013美國慢性心力衰竭診斷治療指南[5]規范化藥物治療，其他包括休息、限鹽、利尿劑、洋地黃類制劑、擴血管藥、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、螺內酯等，并根據基礎病因的不同酌情調整治療方案。觀察組在應用利尿劑基礎上加用腦利鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司生產，規格：0.5 mg×1支)1.5 μg/kg 靜脈沖擊療法，再以0.007 5 μg·kg-1·min-1的速度持續泵入72 h。5 d為1個療程。

1.4觀察指標設計臨床試驗觀察表，由專人記錄患者病情變化及各指標的變化。(1)心功能測定：由我院心臟彩色超聲室專人測量，以Philip公司生產的LOGIQ E9心臟彩色多普勒儀，采用改良Simpson法測定左室收縮末內徑(LVESD)及左室舒張末內徑(LVEDD)，并經體表面積校正后，計算相應的左室射血分數(LVEF)；(2)利尿效果、體質量測定；(3)腎功能生化指標：治療前后抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，4℃離心送檢驗科，全自動生化分析儀檢測血尿素氮、血肌酐、血清鈉及鉀；(4)神經內分泌因子：采用放射免疫法測定血管緊張素II(AngII)、醛固酮(ALD)、去甲腎上腺素(NE)，ELISA法檢測血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，試劑由羅氏公司提供；(5)再住院率(患者在出院后3個月均行隨訪)；(6)藥物不良反應等。

1.5藥物療效評定按NYHA分級方法，根據患者臨床癥狀變化情況評定心功能療效：(1)顯效，心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上；(2)有效，心功能提高1級尚不足2級；(3)無效，心功能提高不足1級；(4)惡化，心功能惡化1級或1級以上。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2結果

2.1心功能療效比較治療后，觀察組總有效率高于對照組的35.3%(χ2=13.709,P<0.01)。見表1。

表1　2組治療后心功能改善療效比較　[例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2心功能參數比較治療前，2組LVEF、HR、LVEDD及LVSDD比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組LVEF均較治療前明顯好轉(P<0.05)，且觀察組LVEF、HE改善優于對照組(t=2.468、4.456，P<0.05)。2組LVEDD與LVSDD在治療前后變化不大(P>0.05)，但仍顯現出一定的下降趨勢。見表2。

表2　2組對心功能改善的影響　±s)

2.3利尿效果及體質量比較觀察組從治療當天開始，患者尿量明顯增多，隨著時間的推延，利尿效果更加明顯，至第4～5天時達到穩定狀態，但仍能保持較好的利尿效果；而對照組患者利尿收益有限。觀察組利尿效果優于對照組(t1d=9.853,t2d=8.426,t3d=10.646,t4d=10.166,t5d=8.580,P<0.01)，見圖1。隨著治療時間的延長，2組患者體質量逐漸降低。治療后，觀察組患者體質量降低較為明顯、鈉水潴留明顯改善，優于對照組，至第4～5天時仍顯示出較好的體質量下降趨勢(t1d=4.897,t2d=7.837,t3d=7.030,t4d=7.800,t5d=6.981, P<0.01)，見圖2。

注：與對照組比較，aP<0.01圖1　2組利尿效果比較

注：與對照組相比，aP<0.05圖2　2組體質量改變比較

2.4腎功能及電解質比較治療前，2組血尿素氮、血肌酐及血清鈉、鉀比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組血尿素氮、血肌酐、血清鈉等指標均較治療前明顯好轉(P<0.05)，且觀察組血尿素氮、血肌酐較對照組改善(t=2.032、4.149，P<0.01)。而2組血清鈉、鉀均變化不大(t=0.819、t=0.598，P>0.05)。見表3。

表3　2組腎功能及電解質指標較　±s)

注：與治療前比較，t對照組=4.077,3.448,2.295,aP<0.05，t觀察組=6.251,7.208,2.542,aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.01

2.5神經內分泌因子比較治療前，2組血清神經內分泌因子4項比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，對照組治療后患者僅血清ALD及NT-proBNP下降明顯(P<0.01)，而觀察組神經內分泌因子4項均明顯下降 (P<0.01)。與對照組比較，觀察組血清AngII、NE及NT-proBNP水平明顯降低(t=6.989、3.347、6.439，P<0.01)。這可能與腦利鈉肽能改善血流動力學進而影響腎素—血管緊張素—醛固酮系統的分泌有關。見表4。

表4　2組治療前后血清神經內分泌因子的比較　±s)

注：與治療前比較，t對照組=4.351,8.872,aP<0.01；t觀察組=7.733、4.731、4.291、12.706,aP<0.01；與對照組治療后比較，bP<0.01.

2.6再住院率比較患者出院后隨訪3個月，對照組再住院14例(41.2%)，高于觀察組的5例(17.9%)(χ2= 3.929,P<0.05)，說明腦利鈉肽能減少短期內再住院率，提高患者生活質量。

2.7藥物不良反應在整個藥物使用過程中未見明顯藥物不良反應。

3討論

rhBNP作為新型藥物已經成為治療急性心力衰竭的一線推薦藥物。目前藥理實驗證實rhBNP抗心力衰竭的主要作用機制包括[7~9]:(l)拮抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統；(2)舒血管作用,減輕心臟后負荷；(3)擴張冠狀動脈循環及肺循環血管床；(4)利鈉、利尿；(5)改善心室重構；(6)保護缺血心肌細胞,增強心肌細胞抗缺血缺氧能力等。此外，rhBNP沒有正性肌力及正性頻率作用,不增加氧耗,無致心律失常作用。因此，指南也推薦其用于心力衰竭的治療。

盡管rhBNP在國外被廣泛應用，其作用機制中也有減輕鈉水潴留等[10~12]。不過，有關其對利尿劑抵抗的改善效應研究不充分。我們認為其神經拮抗機制及舒張血管作用均有利于緩解利尿劑抵抗。為此我們在常規治療的基礎上加用了rhBNP，結果證實使用rhBNP后患者心力衰竭癥狀明顯緩解，利尿效果明顯加強，體質量減輕。這說明rhBNP有協同利尿作用，且這一作用在24 h內就較為明顯，并能持續數天。這可能與我們持續泵入新活素相關。超聲指標也再次證實rhBNP肽能夠改善心功能，主要表現為提高射血分數，盡管觀察組LVEDD與LVSDD與對照組差異無統計學意義，但仍有下降趨勢。我們認為其可能與減輕了鈉水潴留及改善血流動力學相關，但我們觀察時間尚短，需進一步隨訪。此外，rhBNP還改善了腎功能及低鈉血癥，這可能與其擴血管作用及協同利尿作用相關。心力衰竭患者心率管理非常重要，快心室率增加死亡風險及再住院率[13，14]。在研究中我們觀察到rhBNP減慢了心室率，盡管隨訪3個月未見明顯的終點事件收益，但再住院率顯著下降。

心力衰竭的發生發展伴有神經內分泌因子的激活，抑制其激活有助于心力衰竭的長期防治[15~17]。為此我們進一步研究了患者體內神經內分泌因子的相關表達。我們的研究顯示，rhBNP顯著降低了AngII、ALD、NE及NT-proBNP的血清水平。因此，我們認為rhBNP表現出來的心功能改善作用及利尿劑抵抗緩解作用可能最終歸因于對神經內分泌因子的拮抗效應。

患者出院后3個月，我們對其進行了隨訪，發現觀察組患者的再入院率明顯低于對照組，說明rhBNP可以減少近期的再入院率，提高患者的生活質量。我們認為這可能是由于rhBNP早期改善了心力衰竭，減少了其并發癥，且減緩了心室重構的進展，進而降低了短期的再住院率。

綜上所述，rhBNP能夠迅速改善利尿劑抵抗，減輕鈉水潴留，改善心力衰竭癥狀，糾正低鈉血癥[18]。這些抗心力衰竭作用可能與拮抗神經體液因子密切相關，有助于慢性心力衰竭的臨床治療。長期隨訪，rhBNP能減少再入院率，提高患者生活質量，值得臨床進一步推廣與研究。

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論著·臨床

The effect of rhBNP on chronic heart failure with diuretic resistanceWANGLin,CHENLixue,XIAXuhui,WANShu-ping.DepartmentofCardiology,TianmenFirstPeople'sHospital,Tianmen431700,China

Correspondingauthor:WANShuping,E-mail:wanshuping2014@163.com

【Abstract】Objective To investigate the effect of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) in patients with resistance of diuretics and chronic heart failure and its mechanism.MethodsSelect from August 2014 to April 2015, 62 cases of chronic heart failure patients with diuretics resistant, depending on admission sequence of, they were randomly divided into control group (n=34) and observation group (n=28). Basic treatment and basic treatment plus rhBNP treatment were given respectively, the 2 groups of patients' vital signs, electrolytes, daily morning body mass and liquid volume were recorded, observe the improvement of heart function. The left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end-systolic/diastolic diameter (LVESD/LVEDD) were measured by cardiac color Doppler. The levels of serum vascular nervous angiotensin II (Ang II), aldosterone (ALD), norepinephrine (NE), serum N-terminal pro brain natriuretic peptide precursor (NT-proBNP) and antidiuretic hormone (ADH) were determined. The rate of re-entry in 3 months were followed-up.ResultsAfter treatment, the total effective rate of observation group was 82.1% higher than the control group (35.3%,χ2=13.709,P<0.01).After treatment,compared with before treatment,2 groups' LVEF,HR significantly improved (P<0.05),and the observation group's LVEF, HR improved more obviously (P<0.05). LVEDD and LVESD changes before and after treatment were not significant (P>0.05), but still showed a decreasing trend. Observation group from begins of treatment, the urine volume increased significantly, and gradually diuretic effect became more obvious, to 4-5 days, the effect reached the steady state, but still maintain a good diuretic effect, while the control group patients with limited diuretic effect. Curative effect in observed group is better than control group (t1d=9.853,t2d=8.426,t3d=10.646,t4d=10.166,t5d=8.580,P<0.01). After treatment, observe groups of patients with body mass decreased more markedly, better than the control group, until 4 to 5 days still shows better body quality decline trend (t1d=4.897,t2d=7.837,t3d=7.030,t4d=7.800,t5d=6.981,P<0.01). After treatment, 2 groups of blood urea nitrogen, serum creatinine, serum sodium indexes were compared with those before treatment showed significantly improvement (P<0.05), and observation of blood urea nitrogen (BUN), blood creatinine compared with the control group showed better therapeutic effect (P<0.01). The 2 groups had little change in serum potassium (P>0.05). Compared with before treatment, after treatment in control group, serum ALD and NT-proBNP significantly decreased (P<0.01), and the observation group's nerve endocrine factor 4 was significantly decreased (P<0.01). Compared with the control group, the observation group significantly decreased of the serum Ang II, NE, and NT proBNP level (P<0.01). Patients were discharged after a follow-up of 3 months, the control group's re-hospitalization were 14 cases (41.2%), which were higher than in the observation group of 5 cases (17.9%) (χ2=3.929,P<0.05).ConclusionRecombinant human brain natriuretic peptide can rapidly improve the symptoms of heart failure, reduce the retention of water and sodium, alleviate diuretic resistance, lower readmission rate and its mechanism may be related to its diuretic collaborative function and neurohormonal antagonism.

【Keywords】Recombinant human brain natriuretic peptide; Heart failure; Diuretic resistance; Neuroendocrine factor

收稿日期：(2015-06-28)

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.001

通信作者：萬書平，E-mail:wanshuping2014@163.com

作者單位： 430060湖北省天門市第一人民醫院心內科