高強度聚焦超聲聯合調強適形放射治療中晚期肝癌的臨床研究

周莉，杜天幸，朱小鵬

作者單位： 435000　湖北省黃石市中心醫院普愛院區腫瘤內科

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高強度聚焦超聲聯合調強適形放射治療中晚期肝癌的臨床研究

周莉，杜天幸，朱小鵬

【摘要】目的探討高強度聚焦超聲(HIFU)聯合調強適形放射治療中晚期原發性肝癌的臨床療效及安全性。方法2011年5月—2013年12月收治原發性肝癌患者60例，按照患者入院時間的先后順序隨機分為研究組和對照組各30例，研究組采用HIFU聯合調強適形放療，對照組單純行調強適形放療。比較2組近期療效、疼痛評分并檢測肝功能、腫瘤標記物(CEA、AFP)、T細胞亞群及NK細胞水平，觀察2組不良反應。結果研究組的總有效率為80.0%，明顯高于對照組的53.3%(P<0.05)；隨著放療劑量的增加，2組疼痛評分均較治療前逐漸減輕(P<0.05)，且研究組疼痛減輕程度較對照組明顯，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前后研究組、對照組的總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶均無明顯差異，2組治療后CEA、AFP均改善(P<0.05)，且研究組AFP改善較對照組更明顯(P<0.05)；研究組治療后4周 / 、NK細胞較其治療前及對照組治療后4周明顯改善(P<0.05)；2組治療后不良反應主要是白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、腎腸道反應、腎功能損害，但2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論采用HIFU聯合調強適形放療可以提高原發性肝癌的治療效果，緩解患者疼痛，改善生存質量，提高患者免疫力，并不增加放射性肝病的發生，未加重不良反應，HIFU聯合調強適形放療是治療晚期肝癌患者安全有效的方法。

【關鍵詞】肝癌；高強度聚焦超聲；調強適形放療

在全球范圍內，肝癌具有高發病率、高病死率的特點，占腫瘤發病率的第5位，腫瘤病死率的第3位[1]。在中國肝癌是一種常見的惡性腫瘤，也是導致死亡的主要原因[2]。超過85%的肝癌患者與感染乙肝病毒密切相關[3]。局部消融療法對原發性和轉移性肝癌的治療具有微創、痛苦小、治療效果較好的特點。高強度聚焦超聲 (high-intensity focused ultrasound，HIFU)作為一種新興的技術是未來消融治療的主要發展方向，以提高肝腫瘤的治療療效[4]。HIFU已被用于治療不可切除的肝癌、進展期肝細胞癌及肝轉移癌，是一種非入侵性的局部治療手段，能夠誘導選擇的組織出現凝固性壞死，且不會破壞相鄰的結構[5]。本研究應用HIFU技術聯合調強放療治療肝癌30例，取得較好效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2011年5月—2013年12月我院收治的原發性中晚期肝癌患者60例，均符合原發性肝癌診斷標準:經B型超聲、CT、MR檢查、血清AFP測定及CT下穿刺活檢病理學診斷確診。納入標準：經病理學依據確診為原發性肝癌，分期為中晚期，拒絕手術或失去手術機會；年齡≥18歲、預計生存期≥3個月、KPS評分≥60分；血常規、腎功能正常，無嚴重心肺等并發癥。排除標準：腸梗阻，活動性感染，消化道出血或穿孔，血常規、腎功能異常，有嚴重心肺并發癥。其中男47例，女13例，年齡31~78(62.8±3.7)歲；臨床分期:II期27例，III期31例，IV期2例；單發病灶24例，多發病灶36例；肝功能Child-Pugh分級：A級21例、B級29例、C級10例。按照患者入院時間的先后順序進行次序編號后采用隨機數字表法，將患者分為2組。研究組30例，采用高強度聚焦超聲聯合調強放射治療，其中男24例，女6例，年齡32~78(62.5±3.3)歲；臨床分期II期15例，III期14例，IV期1例；肝功能Child-Pugh分級：A級11例、B級13例、C級6例。對照組30例，單純采用調強放射治療，其中男23例，女7例，年齡31~74(63.1±4.1)歲；臨床分期II期12例，III期17例，IV期1例；肝功能Child-Pugh分級：A級10例、B級16例、C級4例。2組性別、年齡、臨床分期、肝功能Child-Pugh分級比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理學委員會批準，并經患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法研究組給予高強度聚焦超聲聯合調強放射治療，對照組采用調強放射治療。

1.2.1HIFU治療： HIFU治療機為上海交大新地實業公司生產的HIFU-2001型高能超聲聚焦系統，采用多點累積發射方式，焦點大小為5 mm×5 mm×10 mm，超聲頻率為(1.00±0.05) MHz，單元發射時間0.13~0.3 s，單點發射次數50次，占空時間為150 ms，層距6~8 mm，點距4~6 mm。在做HIFU治療前，根據影像學判斷腫瘤的位置、數目、大小、形態及與鄰近周圍組織的關系確定治療方案。治療前1天晚上需進行常規禁食禁水導瀉等消化道準備，治療后注意局部皮膚的護理。患者取側臥位或斜俯臥位，再次用機載超聲定位腫瘤，治療過程中根據情況設置好治療參數后在計算機下完成。治療過程中為防止壞死組織影響超聲聚焦的準確性和通透性，應該嚴格遵循由深至淺的原則。治療過程根據腫瘤的位置、呼吸運動、治療時間長短的判斷是否需要麻醉，對全過程進行實時監控。2次HIFU治療間隔時間需>24 h。研究組HIFU的治療次數根據腫瘤大小而定，至少使全部腫瘤覆蓋HIFU 治療 1 次，每周做2次HIFU，放療與HIFU間隔1 h以上。

1.2.2調強放射治療： 調強適形放療具有提高腫瘤靶區的劑量，降低周圍正常器官劑量的特點，從而在控制腫瘤的同時保護正常組織。本研究全部病例均經CT或MR增強掃描，行調強適形放射治療，以PTV幾何中心為射野等中心，通過放療計劃系統設計4～7個共面或非共面適形照射野，處方劑量每次3～5 Gy，每周5次，總劑量50～56 Gy/20～25次。周圍重要臟器如胃、十二指腸、胰腺、脊髓等受照射量不超過其耐受量。在調強放射治療時注意放療照射野皮膚的清潔干燥，注意化療時的胃腸道反應及血象的變化等。

1.4評定標準(1)疼痛癥狀評價標準： 根據視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)進行疼痛評分，無痛為0分，輕度疼痛為1~3分，中度疼痛為4~6分，重度疼痛為7~10分。(2)近期療效：按RECIST標準評價療效，完全緩解(CR)：腫瘤病灶全部消失，并維持在4周以上；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小50%以上，無新病灶出現，維持在4周以上；穩定(SD)：病灶體積縮小未超過50%或增大不超過25%，沒有出現新病灶，維持4周以上；進展(PD)：腫瘤體積增大25%或有新病灶出現。總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

2結果

2.1近期療效比較研究組的RR為80.0%，明顯高于對照組的53.3%(χ2=4.800，P<0.05)；研究組DCR為93.3%，對照組為83.3%，2組比較差異無統計學意義(χ2=1.456，P>0.05)。見表1。

表1　2組近期療效的比較　[例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05

2.2疼痛評分的比較治療前2組疼痛評分差異無統計學意義。隨著放療劑量的增加，2組疼痛評分均較治療前逐漸減輕(P<0.05)；研究組疼痛減輕程度較對照組明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后疼痛評分的比較　±s，分)

2.3肝功能的變化比較與治療前比較，治療后研究組、對照組的總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶 (AST)差異均無統計學意義(P>0.05)。2組治療后比較差異亦無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4腫瘤標記物的變化比較治療前2組癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組CEA、AFP較治療前均明顯降低(t研究組=6.832、8.744，t對照組=6.757、5.478,P<0.01)；且治療后研究組AFP較對照組降低明顯(P<0.05)。見表4。

表4　2組治療前后腫瘤標志物的變化　

注：與治療前比較，aP<0.01

表5　2組治療前后T細胞亞群及NK細胞的比較　±s)

注：與治療前比較，aP<0.01；與對照組治療后比較，bP<0.05

2.6不良反應比較2組治療后不良反應主要是白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、胃腸道反應、腎功能損害，2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6　2組不良反應的比較　[例(%)]

表3　2組治療前后肝功能的變化情況　±s)

3討論

在我國原發性肝癌患者自然病程一般為3~6個月，約80%原發性肝癌患者在確診時已失去手術機會，而通過放射治療能夠提高腫瘤的局部控制率、延長生存期及提高生活質量[6，7]。肝癌的主要治療方法有無水酒精注射、微波治療、射頻消融、肝切除術等[8]。HIFU對肝臟的完整治療率超過80%且安全有效，因此在臨床上越來越引起重視[9]。HIFU作為一種新的非侵入性的方式對各種實體腫瘤，包括子宮肌瘤、前列腺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌和胰腺癌等腫瘤均可消融[10]。HIFU通過熱效應使靶區覆蓋的位置溫度瞬間升高從而使細胞發生凝固性壞死[11]，通過空化和機械效應使細胞結構破壞而發生不可逆性損傷，通過破壞供應腫瘤細胞營養的血管，抑制血管的再生而達到治療肝癌的目的。放療主要對腫瘤組織的富氧細胞殺傷效果強，HIFU對乏氧細胞敏感，且形成的熱蓄積使腫瘤血流不暢，造成腫瘤營養不良，擴大熱細胞毒效應可破壞抗放射線細胞作用，進一步增加放療敏感性。原發性肝癌導致患者免疫功能下降，HIFU聯合放療可提高患者NK細胞及T 淋巴細胞亞群，使患者免疫功能增強，抑制腫瘤細胞的生長，是安全、可行的技術局部治療，可以有效地控制疼痛[12，13]。姚暉等[14]研究發現HIFU聯合放療對患者免疫力的提高有幫助，并能提高局部控制率。Cheung等[15]研究發現HIFU是治療晚期肝癌患者安全有效的方法。

本研究結果顯示，HIFU聯合放射治療的總有效率為80.0%，明顯高于對照組的53.3%(P<0.05)；隨著放射劑量的增加HIFU聯合放療對疼痛緩解程度較對照組明顯；并且對腫瘤標記物AFP、CEA改善明顯，HIFU這種姑息性的減瘤治療方法能明顯改善患者的生活質量，并使疼痛癥狀能明顯得到緩解，同時又能增加患者對放療的敏感性及患者抵抗力。但HIFU在治療過程中如何尋找適當的劑量增加對腫瘤組織殺傷力，并能保護正常組織在安全范圍之內，針對特殊位置腫瘤如位于肋骨正下方的腫瘤無法得到HIFU的覆蓋，是進一步研究的關鍵。

綜上所述,采用HIFU聯合調強放療可以在不增加放射性肝病發生的情況下，提高原發性肝癌的治療效果，緩解患者疼痛，提高生存質量，提高患者免疫力,因此，對于肝癌患者HIFU是一個安全并且可以選擇聯合其他治療的主要方法。

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論著·臨床

Clinical study of high intensity focused ultrasound combined with IMRT treatment of advanced hepatocellular carcinomaZHOULi,DUTianxing,ZHUXiaopeng.DepartmentofOncology,HuangshiCentralHospital,HubeiProvince,Huangshi435000,China

Correspondingauthor:ZHUXiaopeng,E-mail:35161280@qq.com

【Abstract】Objective To investigate the clinical efficacy and safety of high intensity focused ultrasound (HIFU) combined with intensity modulated radiation therapy in the treatment of advanced primary liver cancer.MethodsFrom 2011 May to 2013 December, 60 patients with primary liver cancer were randomly divided into study group and control group, 30 cases in each group. The study group was treated with HIFU combined with intensity modulated radiotherapy. The short-term efficacy, pain score were compared, and detected the liver function, tumor markers (AFP, CEA), T cell subsets and NK cell level, and observed the adverse reactions of the 2 groups.ResultsThe total effective rate of the study group was 80.0%, significantly higher than the 53.3% of control group (P<0.05); along with increasing of the radiation dose, 2 groups’ pain scores were reduced than before treatment gradually (P<0.05) and the degree of pain relief of the study group were more significantly than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05); compared the before and after treatment, total bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase in the study group and the control group did not show significant differences, CEA, AFP were improved in both the two groups (P<0.05), and the AFP in study group improved more significantly than the control group (P<0.05); 4 weeks after therapy, the study group’s , , ,NK cells significantly improved than before the treatment and control groups’ after 4 weeks of treatment (P<0.05); 2 group after treatment, adverse reactions mainly were leukopenia, hemoglobin, thrombocytopenia, kidney gut reaction, renal dysfunction,but the two groups showed no significant difference of these adverse reactions(P>0.05).ConclusionHIFU combined with intensity modulated radiation therapy can improve the treatment effect of primary liver cancer, relieve pain,improve the quality of life,improve the patient's immunity,and do not increase the incidence of radiation-induced liverdisease. The HIFU combined with intensity modulated radiation therapy is a safe and effective method for treatment of patients with advanced liver cancer.

【Keywords】Hepatocellular cancer; High intensity focused ultrasound;Intensity modulated radiation therapy

收稿日期：(2015-05-15)

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.015

通信作者：朱小鵬，E-mail:35161280@qq.com

作者單位： 435000湖北省黃石市中心醫院普愛院區腫瘤內科