中藥聯合氬氦刀局部冷凍治療老年晚期非小細胞肺癌44例

中藥聯合氬氦刀局部冷凍治療老年晚期非小細胞肺癌44例

沈洋孫韜姜敏李泉旺劉傳波胡凱文

【摘要】目的對老年晚期非小細胞肺癌患者進行中藥湯劑口服聯合氬氦刀冷凍治療的療效進行臨床對照觀察。方法采用前瞻性研究方法，觀察治療組與對照組共計90例老年晚期非小細胞肺癌患者氬氦刀冷凍前后目標肺瘤灶變化(根據術前及術后3個月胸部增強CT評價)、血中癌胚抗原(carcino-embryonic antigen， CEA)的變化以及治療組術后中醫證候的改善情況。結果根據WHO實體瘤評價標準(RECIST標準)、氬氦刀冷凍治療臨床療效評估標準、中醫證候療效評價標準，在術后3個月冷凍病灶的縮小、CEA降低程度與術后氣虛證、陰虛證、痰濕證和血瘀證較術前的改善方面(P<0.05)，治療組優于對照組。結論中藥聯合氬氦刀的治療模式在老年晚期非小細胞肺癌患者縮小瘤灶、降低癌胚抗原水平、改善中醫證候方面具有明顯意義。

【關鍵詞】中藥；氬氦刀；老年；晚期；非小細胞肺癌

【中圖分類號】R273

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2015.07.024

基金項目：北京中醫藥大學中西醫結合腫瘤治療協同創新中心項目(2013-XTCX-05)

作者簡介：沈洋(1986- )，2014級在讀博士研究生。研究方向：中西醫結合防治腫瘤。E-mail：doctor_alex@163.com

通訊作者：胡凱文(1964- )，博士，教授，主任醫師，博士研究生導師，中國生命關懷協會副會長，中華中醫藥學會腫瘤專業委員會副主任委員，中華冷凍治療學會副主任委員，北京中醫藥學會腫瘤專業委員會副主任委員，中國宋慶齡基金會理事，世界中醫藥學會聯合會腫瘤專業委員會理事。研究方向：中西醫結合防治腫瘤。E-mail: kaiwenh@163.com

收稿日期：(2015-04-18)

作者單位：100029北京中醫藥大學第二臨床醫學院[沈洋(博士研究生)]；北京中醫藥大學東方醫院腫瘤科(孫韜、姜敏、李泉旺、劉傳波、胡凱文)

肺癌是一種嚴重威脅人類健康的疾病，2008年全球新發肺癌患者160萬，其中中國的肺癌新發人數占52萬，并仍以每年26.9%的幅度遞增。《Lancet》[1]發表研究報告指出，若持續當前狀況，至2033年中國將有1800萬人死于肺癌。以北京為例，從2005年起，肺癌發病率和死亡率已經居于各種腫瘤的首位，在過去10年間，北京肺癌發病率增長56%，大約每10名死亡者中，就有1名死于肺癌[2]。約2/3的肺癌患者確診時年齡已超過65歲，超過70歲的肺癌患者則為30%以上。中國現階段肺癌發生的特點是“三高”： 即高齡、高發生率、高死亡率。由于高齡肺癌患者常伴有心肝腎等臟器的慢性疾患，骨髓儲備功能少，放化療耐受性差，致使多數患者一經發現就已失去手術和放化療的機會。

氬氦靶向腫瘤治療技術系統(簡稱氬氦刀)局部微創冷凍消融腫瘤，在2003年世界腫瘤靶向大會上被推薦作為中晚期肺癌和肝癌的首選。氬氦刀對于局部瘤灶的消融效果較好，可以完全消融孤立的小病灶，部分消融多發的、較大的病灶，從而緩解因局部腫瘤壓迫造成的臨床癥狀，控制腫瘤對重要器官的侵犯。筆者團隊在長期氬氦刀冷凍聯合中藥湯劑口服治療老年肺癌方面取得了較好的臨床療效，現將相關臨床觀察報道如下。

1資料與方法

1.1　研究對象

收集2012年1月~2014年7月在東方醫院腫瘤科病房或門診的已行肺癌氬氦刀手術的患者(包括在本院或外院行氬氦刀手術)，根據治療方法的不同，分為治療組和對照組，治療組為氬氦刀術后服用中藥湯劑干預，對照組按照病人意愿，氬氦刀術后未服用中藥湯劑。按納入標準共觀察患者100例，最終共失訪10例，治療組失訪6例，對照組失訪4例，有效病例90例，治療組：44例，對照組：46例。臨床分期：兩組均為ⅢB或Ⅳ期。兩組性別構成比、年齡分布及病理類型方面經統計學處理，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2　納入標準

(1)經影像學和病理學確診為非小細胞肺癌并且臨床分期為ⅢB及Ⅳ期患者；(2)年齡≥65歲，自愿接受本實驗治療者；(3)經臨床評價，不能耐受外科手術及放化療；或不能繼續耐受放化療，且病灶依然存在者；(4)功能狀態評分≥50分；(5)中醫證候為氣陰兩虛，痰瘀互結者；(6)依從性好，能合作觀察各項指標，遵醫囑定期復查。

1.3　排除標準

(1)術前病灶局部已經經過氬氦刀冷凍治療、熱消融治療，或使用其它局部治療者；(2)有嚴重心、肺、肝、腎、血液系統疾病及精神病患者；(3)拒絕接受本課題的治療方案者。

1.4　終止標準

(1)治療期間出現對中藥過敏以及氬氦刀治療出現嚴重并發癥，危及生命者；(2)患者使用了研究方案中不允許的治療；(3)患者要求退出本臨床觀察實驗者。

1.5　治療方法

(1)治療組：治療組在CT引導下經皮肺穿刺氬氦刀冷凍術，聯合術后中藥干預治療及支持治療。方藥組成：生黃芪30 g、北沙參15 g、豬苓30 g、茯苓30 g、天冬15 g、麥冬15 g、五味子10 g、浙貝母15 g、生半夏10 g(先煎0.5小時)、丹參15 g、三七粉另包6 g。每天2次，每次1袋(200 mL，北京中醫藥大學東方醫院中藥房代煎)，術后服用3個月。(2)對照組：在CT引導下經皮肺穿刺氬氦刀冷凍術冷凍治療，術后給予支持治療，包括予西藥抗炎、鎮咳、鎮痛、止血等處理，未予中藥干預治療。

1.6　觀察指標

本研究的觀察指標包括兩組治療前后目標肺瘤灶的縮小或消失、治療前后癌胚抗原的轉陰或降低以及治療組中醫證候學改善。中醫證候學改善主要觀察四個證型：氣虛證、陰虛證、血瘀證、痰濕證。

1.7療效評價標準

1.7.1氬氦刀消融病灶的術后CT評價標準參考WHO對實體瘤的療效評價標準及張積仁等主編的《氬氦靶向腫瘤治療技術》中氬氦刀冷凍治療的臨床療效評估標準而制定。(主要為觀察被冷凍病灶的變化而制定)。基本痊愈：氬氦刀冷凍病灶完全消失，至少維持4周以上。顯效：氬氦刀冷凍病灶的最大橫徑與最大垂直徑的乘積縮小50%以上，至少維持4周以上。有效：氬氦刀冷凍病灶的兩徑乘積縮小25%以上，但<50%。無效包括(1)穩定：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小<25%，或增大<25%，且CT值<20 Hu或CT值同冷凍前比下降30~40 Hu；(2)進展：腫瘤病灶的兩徑乘積增大>25%，且CT值較冷凍前無明顯下降。

1.7.2中醫證候診斷標準、中醫癥狀分級量化及療效判定標準該標準參照國家技術監督局發布《中醫臨床診療術語證候部分》(GB/T16751.2-1997)。氣虛證包括：神疲懶言，倦怠乏力，語聲低微，舌體胖大，脈虛無力。陰虛證包括：五心煩熱，口干咽燥，潮熱盜汗，舌紅少苔，脈象細數。血瘀證包括(1)舌質青紫或黯，舌體有瘀斑瘀點；(2)舌下靜脈迂曲，腭黏膜征陽性(血管曲張，色調紫暗)；(3)人體各部位靜脈曲張，毛細血管擴張；(4)唇及指端紫紺，面、唇、齒齦及眼周紫黑，黑便，皮下瘀斑，血性腹水等；(5)肌膚甲錯(皮膚粗糙、肥厚、鱗屑增多)；(6)疼痛(刺痛、久痛、定痛、夜痛、拒按)；(7)內臟腫大、新生物、炎性或非炎性包塊、組織增生。痰濕證包括：咳嗽痰白，胸脅滿悶，胸脅懸飲，舌苔白膩，脈象濡滑。根據《中藥新藥臨床研究指導原則》，不具備以上證候(癥狀)診斷標準者，計0分，具備其中1項者，計1分，最高為5分，并按記分程度分證候輕、中、重，<3分屬輕度，3分屬中度，≥4分屬重度。

1.8　統計學處理

使用SPSS 17.0統計軟件進行相應的統計分析，計數資料用卡方檢驗，若“行×列”表資料中理論頻數>1，根據非參數檢驗原理，使用Wilcoxon秩和檢驗，P=0.000<0.05為統計學具有顯著性意義的界限。

2結果

2.1　影像學療效評價目標肺瘤灶的變化

治療組與對照組肺癌氬氦刀治療術后患者根據影像學進行療效評價。術后消融病灶評價，治療組：完全緩解(CR)者1人，部分緩解(PR)者9人，好轉(MR)21人，穩定(SD)者13人，進展(PD)者0人；對照組：完全緩解(CR)者1人，部分緩解(PR)者8人，好轉(MR)11人，穩定(SD)者24人，進展(PD)者2人。根據兩組等級資料的非參數檢驗，使用Wilcoxon秩和檢驗，得出Z=-2.118，P=0.034<0.05，可認為兩組療效有差別，且在目標肺瘤灶的縮小或消失方面，治療組療效優于對照組。見表1。

2.2　腫瘤標志物的變化

該研究以氬氦刀手術前后3個月CEA的變化作為評價治療組與對照組氬氦刀術后療效的指標。由于兩組數據不符合正態分布，故對兩組術前CEA進行計量資料的非參數檢驗，使用Wilcoxon秩和檢驗方法，Z=-0.613，雙側P=0.540>0.05，所以兩組術前CEA不存在統計學差異，具有可比性。以上數據，經過2檢驗，總頻數N=95>40，且所有理論頻數T>5，故采用Pearson2計算結果，2=7.626，P=0.006<0.05，治療組術后CEA降低程度優于對照組。見表2。

表1　氬氦刀消融病灶的術后3個月變化CT評價表

表2　術后腫瘤標志物變化比較

2.3　中醫證候學改善

由于對照組患者多來自外阜，部分患者行氬氦刀冷凍術后多回到當地等多種原因，電話隨訪未能得到患者中醫證候的真實變化數據，故只對治療組進行中醫證候的觀察討論。通過觀察治療組術前、術后3個月、6個月證候變化，并參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，通過術前及術后3個月、6個月證候積分對照，總結其療效。有效病例方面：術前總有效病例為44例。術后3個月：除去1例患者生存期為2個月，故術后3個月有效病例43例；術后6個月：除去5例患者生存期不足6個月，除去3例患者隨訪時術后時間未達到6個月，故術后6個月有效病例36例。

術前1天與術后3個月證候變化積分符合兩組等級資料的非參數檢驗原理，進行Wilcoxon秩和檢驗，治療組與對照組術后3個月的中醫證候學改善統計結果計算如下：氣虛證：Z=-6.164，P=0.000<0.05；陰虛證：Z=-3.608，P=0.000<0.05；痰濕證：Z=-2.672，P=0.008<0.05；血瘀證：Z=-1.468，P=0.142>0.05。可以看出在術后3個月證候變化方面，氣虛證、陰虛證、痰濕證具有統計學差異；而血瘀證不具有統計學差異。

術前1天與術后6個月證候變化積分符合兩組等級資料的非參數檢驗原理，進行Wilcoxon秩和檢驗，治療組術前1天與術后6個月的中醫證候學改善統計結果計算如下：氣虛證：Z=-7.975，P=0.000<0.05；陰虛證：Z=-4.850，P=0.000<0.05；痰濕證：Z=-4.109，P=0.000<0.05；血瘀證：Z=-4.044，P=0.000<0.05。可以看出在術后6個月證候變化方面，氣虛證、陰虛證、痰濕證和血瘀證均具有統計學差異。見表3。

3討論

原發性支氣管肺癌是世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。文獻報道，非小細胞肺癌占肺癌的80%～90%[3]，老年肺癌的發病率逐年上升，中位發病年齡71歲[4]，本研究中兩組的中位發病年齡分別為72歲和74歲，與國外報道基本一致，80%的肺癌患者在確診1年后死亡[5]。隨著年齡的增長，老年人各組織器官發生了不同程度的退行性病變或器質性病變，對各種應激反應和耐受性相對較差，多數無法耐受手術及放化療，對這部分患者的治療目標主要是減輕腫瘤負荷、降低復發轉移風險、改善中醫臨床證候，從而提高生存質量。

本研究中90例患者發病時已屬IIIB/IV期，不具備手術根治條件，且均是經放療、化療、靶向藥物等治療失敗尋求微創治療。根據影像學療效評價，目標肺瘤灶的縮小或消失方面，兩組氬氦刀術后的患者多數處于好轉及穩定階段，所以氬氦刀冷凍術能控制局部瘤灶進展，有效穩定瘤灶。這也說明氬氦刀對局部腫塊消融療效確切，中藥治療療效持久，對穩定腫瘤生長，遏制腫瘤進展方面可使患者獲益。臨床觀察表明，治療組獲得好轉的例數及在局部瘤灶好轉方面優于觀察組。

CEA對肺癌的療效判斷、病情發展、監測和預后估計是一個較好的腫瘤標志物，肺癌患者CEA的陽性率約為56%~80%，CEA值的升高可能與轉移病灶或復發灶存在有關，對腫瘤患者血液中的CEA濃度進行連續觀察，能對病情判斷、預后及療效觀察提供依據。因而老年晚期非小細胞肺癌患者術前術后CEA變化可作為評估預后的一項重要指標，該研究中術后兩組統計學存在差異，治療組在CEA的降低方面優于觀察組。

證候是機體在疾病發展過程中的某階段的病理概括，是中醫辨證的結果和論治的基礎。陳濤等[6]對有關原發性肺癌中醫辨證分型的文獻進行統計分析發現，氣陰兩虛、陰虛內熱、氣虛、脾虛痰濕、氣血瘀滯為原發性支氣管肺癌臨床常見證型。本文研究中治療組術前和術后3個月、術后6個月的中醫證候變化說明，中藥湯劑能很好地改善患者氣虛、 陰虛、痰濕和血瘀的證候。術后3個月患者的血瘀證候較術前的改變無統計學意義，考慮是氬氦刀局部冷凍消融后，腫瘤壞死液化，加重局部的瘀血證候，因此提示氬氦刀冷凍術后3個月內，可加用行氣活血化瘀的中藥或中成藥，改善患者術后的瘀血狀態。

表3　臨床證候變化表—術前1天及術后3個月、6個月

由于本研究中患者表現為“氣陰兩虛、痰瘀互結”，故采用“益氣養陰、化痰活血”之法。基本組方中生黃芪益氣托毒，《珍珠囊》：“黃芪甘溫純陽，其用有五：補諸虛不足，一也；益元氣，二也；壯脾胃，三也；去肌熱，四也； 排膿止痛，活血生血，內托陰疽，為瘡家圣藥，五也。”北沙參、天冬、麥冬能夠養陰潤肺，肺為嬌臟，喜潤而惡燥，腫瘤屬內傷虛損之證，故治以養陰潤肺為先。豬苓、茯苓健脾利水滲濕，具有明顯提高機體免疫功能和抗腫瘤作用，且藥性平和，適于長期服用。五味子甘酸、溫，有斂肺滋腎、益氣生津、止咳、養心斂汗的功效，現代研究證實有抗癌作用。生半夏為本方特色用藥之一，也是著名中醫外科專家王沛教授的經驗用藥，該藥有毒，需先煎0.5小時，有化痰散結消腫之功，《藥性論》言“湯淋十遍出涎方盡……能消痰涎，開胃，健脾，止嘔吐，去胸中痰滿，下肺氣，新生者；摩涂癰腫不消，能除瘤癭氣。虛而有痰氣，加而用之”。現代研究證實，生半夏有中樞性鎮吐、鎮咳及祛痰作用，動物實驗證明有抗癌作用。浙貝母苦寒，功能為清熱化痰，開郁散結。胡凱文等[7]證實浙貝母可以克服腫瘤的抗藥性，加強細胞毒類藥物對腫瘤細胞的殺傷，并長期維持其敏感性。丹參、三七粉活血、養血、止血、消腫，有助于術后恢復。以上諸藥配合，作為協定處方，并隨癥加減，近10年來一直應用于臨床，取得較好療效。與氬氦刀局部治療相結合，可明顯改善老年非小細胞肺癌患者氬氦刀術后癥狀，延緩患者局部復發時間，提高老年患者的生活質量。

肺癌發病是一個復雜的動態變化過程，肺臟本身的生理病理特點決定了局部痰瘀互結、全身氣陰兩虛的老年肺癌證候特點，老年肺癌是因虛致實、因虛而得，是一種全身屬虛、局部屬實、本虛標實的病證。在治療過程中需要全身辨證與局部辨證相結合，全身治療與局部治療相協作。以中藥湯劑口服改變患者氣陰兩虛、痰瘀互結的全身證候，屬于全身治療；以氬氦刀低溫局部冷凍消融徹底毀滅瘤灶，屬于局部治療，兩者互相協作從而達到局部與整體的治療統一。

綜上所述，老年晚期非小細胞肺癌患者在氬氦刀冷凍術后口服“益氣養陰、化痰活血”中藥，對縮小目標瘤灶、降低CEA、改善中醫證候方面具有明顯意義，因而對于老年晚期非小細胞肺癌患者，“中藥聯合氬氦刀”是一種具有臨床可操作性、療效好、可耐受的治療模式，能夠使老年肺癌患者獲得更多的治療機會，同時具備較高應用推廣的價值，也將為中西醫結合治療腫瘤提供新的思路。

本研究的不足之處在于未按照隨機化原則分組，也未采取盲法，而是按照患者的意愿進行分組，雖然統一了患者的入組基線，但不能排除受試者的部分主觀因素和中藥的安慰劑效應。由于是單中心研究，尚不能排除研究的中心效應及數據偏倚。未來的研究將加大樣本量，延長觀察時間及隨訪時間，盡量采用前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，為老年肺癌的治療提供更高級別證據的循證醫學支持。

參考文獻

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[2]北京市衛生局.2010年全市居民前十位死因順位、死亡率及百分比構成京市衛生局[EB/OL].(2011-03-23).http://www.phic.org.cn/tonjixinxi/weishengshujutiyao/jiankan gzhibiao/201103/t20110323_35692.htm.

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[5]Parkin DM，Bray F，Ferlay J，et al.Global cancer statistics，2002[J].CA Cancer J clip，2005，55(2):74-108.

[6]陳濤，陳茂華.原發性支氣管肺癌臨床證型的文獻統計分析[J].時珍國醫國藥，2006，17(5):854-855.

[7]胡凱文，鄭洪霞，齊靜，等.浙貝母堿逆轉白血病細胞多藥耐藥的研究[J].中華血液學雜志，1999，20(12):33-34.

(本文編輯：董歷華)

·啟事·

第五屆國際中醫心理學、睡眠醫學學術大會通知

在國家中醫藥管理局和中國中醫科學院大力支持下，由世界中醫藥學會聯合會中醫心理學專業委員會和睡眠醫學專業委員會共同主辦、成功之道教育集團和北京廣安中醫心理研究院承辦的第五屆國際中醫心理學、睡眠醫學學術大會將于2015年8月21~23日在北京隆重召開。

大會將全面展示近10年來的研究成果，以豐富多彩的方式設立各種分論壇，為參會者提供前所未有的中國傳統文化、中醫學、心理學、神志病學等學術與文化大餐。本次會議將發布《世界中醫心理學發展宣言》《十三五中醫心理學發展規劃》《十三五睡眠醫學發展規劃》，與各國心理界簽訂合作協議等。 歡迎廣大中醫藥學者積極參加本次大會。聯系電話：010-53569022 18511268620(邢老師)郵箱：xingli@keto168.com微信公共號：psychtcm地址：北京市朝陽區四惠東通惠河畔文化園區通惠大廈A區6層