骨形態(tài)發(fā)生蛋白2/7異源二聚體治療骨缺損的研究進(jìn)展

秦登科， 劉天一， 劉方軍

?

骨形態(tài)發(fā)生蛋白2/7異源二聚體治療骨缺損的研究進(jìn)展

秦登科， 劉天一， 劉方軍

骨形態(tài)發(fā)生蛋白； 異源二聚體； 同源二聚體； 成骨分化

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)除了BMP-1外，均屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員，可以誘導(dǎo)骨和軟骨分化、促進(jìn)新骨形成，在骨、軟骨的缺損修復(fù)中發(fā)揮著重要的作用[1-3]。BMPs已知有十幾種，其中生物活性較高、成骨作用較強的為BMP 2、4、5、6、7、9蛋白[4]，其中BMP 2、7已獲美國FDA認(rèn)證應(yīng)用于臨床特殊的病例，如脊柱融合術(shù)、長骨骨干缺損修復(fù)等[5]。然而，BMP蛋白的臨床應(yīng)用伴隨發(fā)生腫脹、積液及腫瘤發(fā)病率提高等不良反應(yīng)，這明顯與BMP蛋白的超高劑量的應(yīng)用有著密不可分的關(guān)系[3,6]。BMP通常以同源二聚體的形式存在，但研究發(fā)現(xiàn)，BMP 2/7異源二聚體的誘導(dǎo)成骨活性比其同源二聚體高4～6倍，誘導(dǎo)活性的提高可以減少BMP蛋白的使用劑量，進(jìn)而減少炎癥、軟組織水腫以及異位再生骨等不良反應(yīng)的發(fā)生，同時也降低患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此是骨缺損修復(fù)的理想選擇[7]。筆者對BMP 2/7異源二聚體的基因結(jié)構(gòu)、其誘骨活性增強的可能機制等方面進(jìn)行探討。

1 BMP 2/7異源二聚體的基因結(jié)構(gòu)

活性BMP分子多數(shù)為同源二聚體，即由二硫鍵連接2條氨基酸排列順序相同的肽鏈組成,而由2條氨基酸排列順序不同的肽鏈組成的為BMP異源二聚體。同時，BMP分子N-和O-末端的糖基化提高了其穩(wěn)定性并延長了半衰期。除了位于C-蛋白末端結(jié)構(gòu)域的成熟蛋白序列，BMP分子的400～500個氨基酸前體共用一個在N-末端的信號肽，包含從100～140個氨基酸殘基，有7個保守的半胱氨酸殘基，其中6個形成分子內(nèi)二硫鍵(胱氨酸)，最后1個殘基構(gòu)成分子間二硫化物橋梁，借以形成同源二聚體蛋白分子[8-9]?！?br>