2型糖尿病腎臟疾病患者IL—6、IL—18水平變化及其臨床意義

郭星榮++吳標良++王民登++黃慶

【摘要】目的探討2型糖尿病腎臟疾?。═2DMDKD）患者白細胞介素6（IL6）、白細胞介素18（IL18）水平變化及其臨床意義。

方法選擇2013年1月至2015年12月確診的T2DM 60例，T2DMDKD Ⅲ～Ⅳ期的患者120例，以及同期健康體檢人群60例，檢測各組IL6、IL18水平。

結果健康對照組、T2DM組、T2DMDKD組的IL6、IL18比較差異均有統計學意義（P<0.01），IL6、IL18均呈逐漸升高趨勢（P<0.05或0.01）。

結論T2DMDKD患者的IL6、IL18水平升高，IL6、IL18可能參與了DKD的發生、發展。

【關鍵詞】2型糖尿?。惶悄虿∧I臟疾??；白細胞介素6；白細胞介素18

中圖分類號：R587.1文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.004

近年來糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）的患病率逐漸增高，而糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）是DM最為常見且嚴重的并發癥之一，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因。在發達國家，DKD已經上升為終末期腎?。‥SRD）的首位原因，而在我國由DKD所導致的ESRD患者以每年8%～10%的速度遞增[1]，但DKD的發病機制至今仍未闡明，其治療難度大、效果不佳，國內外的多項研究提示炎癥反應在DM、DKD的發生、發展中起關鍵作用。我們選擇研究在DKD起重要作用且為多效性的炎癥因子白細胞介素6（IL6）、白細胞介素18（IL18），觀察其在2型糖尿?。═ype 2 Diabetes，T2DM）發生及發展為DKD的過程中的變化規律，為今后臨床上治療T2DM、DKD提供理論和實踐支持。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月至2015年12月于右江民族醫學院附屬醫院內分泌科住院確診的T2DM 60例，男29例，女31例，年齡35～70歲，平均（54.1±11.3）歲；2型糖尿病腎臟疾?。╰ype 2 diabetic kidney disease，T2DMDKD）Ⅲ～Ⅳ期的患者共120例，男57例，女63例，年齡38～72歲，平均（57.1±11.43）歲；同期健康體檢人群60例，男28例，女32例，年齡40～75歲，平均（56.8±8.1）歲。三組的年齡、性別等比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2病例納入與排除標準

納入標準：符合世界衛生組織（WHO）1999糖尿病T2DM診斷標準[2]；T2DMDKD診斷依據2013年中國2型糖尿病防治指南，同年10月中華醫學會糖尿病學會通過的標準[2]及2007年美國腎臟病基金會（NKF）腎臟病生存質量指南[3]。排除標準：①嚴重的心、肝、肺、腎、腦功能衰竭及血液風濕系統疾病、急性感染性疾病。②泌尿系統結石、囊腫、周圍血管疾病其他原因引起的腎病與腎炎以及非DKD引起的高血壓。③糖尿病酮癥酸中毒、嚴重感染者。④糖尿病病程較短、單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿、短期內腎功能迅速惡化、不伴視網膜病變、合并明顯的異常管型、突然出現水腫和大量蛋白尿而腎功能正常等。

1.3觀察項目

1.3.1臨床資料采集

詢問每位研究對象的病史（現病史、既往史、服藥史等），記錄性別、年齡、病程，測量血壓。

1.3.2標本采集及檢測

抽取空腹靜脈血4 ml，室溫靜置30分鐘，3000轉/分離心20分鐘，使用美國貝克曼COULTER LX20全自動生化分析系統測定血糖、血脂組合、糖化血紅蛋白、腎功能、β2MG（β2微球蛋白）、Cysc等生化指標；抽取空腹靜脈血4 ml，室溫靜置30分鐘，3000轉/分離心20分鐘，留取血清，使用ELISA專用試劑盒分別測定IL6和IL18，試劑分別由西門子醫學診斷產品（上海）有限公司、廈門慧嘉生物科技有限公司提供；留取晨尿檢測尿白蛋白與肌酐比值。糖尿病視網膜病變（DR）的診斷由眼科專業醫師對患者進行眼底鏡檢查確診。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩個獨立樣本均數t檢驗，三組均數的比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用q檢驗（NewmanKeuls法），檢驗水準：α=0.05。

2結果

三組IL6和IL18的比較結果顯示，健康對照組、T2DM組、T2DMDKD組的IL6 、IL18比較差異均有統計學意義（P<0.01），IL6 、IL18均呈逐漸升高趨勢（P<0.05或0.01）。見表1、圖1。

3討論

T2DM是一種以持續血糖升高為特征的慢性疾病，在我國其發病率呈逐年上升的趨勢，DKD等2型糖尿病并發癥的發病率也呈現上升的趨勢，成為公共衛生事業的重大問題[4]。盡管如此，T2DM、DKD的具體發病機制尚未得到闡明，總體治療效果不佳，傳統的治療方法未能明顯延緩DKD的進程，近年來國內外研究的熱點是炎癥反應在T2DM、DKD發病機制方面的作用以及針對炎癥反應的治療新措施。

在本研究中，我們發現從健康體檢人群到T2DM、T2DM發展為DKD的過程中，炎癥因子IL6、IL18逐漸升高，提示 IL6、IL18可能參與了T2DM、DKD的發生、發展。這與國內外相關的研究結果一致[5～9]。T2DMDKD患者IL6、IL18水平升高的原因可能是：T2DMDKD時，持續的高血糖狀態可形成晚期糖化終產物，刺激腎臟固有細胞表達和釋放IL1、TNFα、IL6、IL18、一氧化氮等多種細胞炎性因子，這些炎性因子又通過自分泌和旁分泌的方式不斷引起炎癥級聯反應；T2DMDKD患者機體氧化應激反應增強也可誘發相關炎癥因子水平增高，這些炎癥因子過分表達則可能對機體造成多種損害，對機體細胞膜內大量不飽和脂肪酸造成氧化損傷，形成脂過氧自由基，引發脂質過氧化連鎖反應，最后導致細胞功能紊亂或死亡[10]。T2DMDKD患者體內各種代謝功能和內分泌功能出現紊亂，導致細胞炎癥因子分泌失調，引起局部組織的缺血和缺氧，刺激了巨噬細胞、脂肪細胞以及血管內皮細胞釋放大量炎癥細胞因子[11]等。大量的研究表明，IL6、IL8與DKD的發生、發展有關，但是具體是因果關系、直接關系還是間接關系？這些問題都有待進一步研究和探討。

目前發現以下幾種常用藥物如ACEI、ARB、他汀類藥物、噻唑烷二酮類藥物等及一些中藥加味當歸芍藥散、丹參川芎嗪等在T2DMDKD患者身上使用具有抗炎效應[12～15]，它們通過各種途徑和機制如抑制核因子κB（Nuclear factorkappaB，NFκB）依賴途徑、抑制G蛋白和NFκB依賴途徑、刺激過氧化物酶體增殖子激活受體γ（Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma，PPARγ）等發揮抗炎效應，通過這些途徑發揮抗炎作用并不依賴藥物本身的降血糖、降血脂等作用，并通過改善了腎臟尿白蛋白排泄、腎小球巨噬細胞浸潤和NFκB活化等延緩DKD進展?，F階段臨床上傳統方法不能明顯改善和延緩T2DMDKD的今天，抗炎機制的研究和治療可能成為新的延緩和改善T2DMDKD進展的方法。

綜上，DKD患者IL6、IL18水平升高，它們可能參與DKD的發生、發展，我們可以從炎癥因子方面著手進一步研究DKD的具體發病機制及其相關治療靶點。檢測IL6和IL18對診斷早期DKD有一定的參考價值。

參考文獻

[1]崔燕，王慧敏，魏瑋，等.老年慢性腎臟病的常見病因及首發癥狀分析[J].中國全科醫學，2012，15（11）：12441245.

[2]關于糖尿病的新診斷標準與分型[J].中國糖尿病雜志，2000，8（1）：56.

[3]KDOQI.KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease[J]. Am J Kidney Dis，2007，49（2 Suppl 2）：S12154.

[4]翁建平.對糖尿病流行病學、循證醫學及基礎研究的探索[J].中山大學學報：醫學科學版，2010，31（2）：166171，178.

[5]Rakitianskaia IA，Riabov SI，Azanchevskaia SV，et al.[Role of intrarenal product TNFalpha in the development of glomerular and tubulointerstitial tissues changes in elderly patients with diabetic nephropathy] [J].Adv Gerontol，2013，26（4）：658665.

[6]李治國，張浩軍，焦亮，等.糖尿病腎病模型中UCHL1蛋白表達變化的研究[J].解放軍醫學雜志，2012，37（8）：783787.

[7]Inker LA，Schmid CH，Tighiouart H，et al.Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C[J].N Engl J Med，2012，367（1）：209.

[8]Tian S，Tang J，Liu H，et al.Propyl gallate plays a nephroprotective role in early stage of diabetic nephropathy associated with suppression of glomerular endothelial cell proliferation and angiogenesis[J].Exp Diabetes Res，2012，2012：209567.

[9]楊華，曾娟花.血清TNF與2型糖尿病腎病及其中醫證型關系的臨床研究[J].西部中醫藥，2014，27（1）：1113.

[10]Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al.Diabetic neuropathies：update on definitions， diagnostic criteria， estimation of severity，and treatments[J].Diabetes Care，2010，33（10）：22852293.

[11]Jiang Ling，LüHongbin.Recent progress in the investigation of cytokine and diabetes retinopathy[J].Chinese Ophthalmic Research，2009，27（12）：11651168.

[12]Ohga S，Shikata K，Yozai K，et al.Thiazolidinedione ameliorates renal injury in experimental diabetic rats through antiinflammatory effects mediated by inhibition of NFkappaB activation[J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，292（4）：F11411150.

[13]宋薇，趙玲，溫建炫，等.阿托伐他汀對早期糖尿病腎病炎癥狀態及尿微量白蛋白的影響[J].中國老年學雜志，2013，33（13）：30563058.

[14]李曉冰，謝忠禮，趙云芳，等.厄貝沙坦聯合加味當歸芍藥散對早期糖尿病腎病患者相關炎癥因子的影響[J].時珍國醫國藥，2013，24（6）：14471448.

[15]蘭珍.丹參川芎嗪治療早期糖尿病腎病的療效及對炎性因子的影響[J].時珍國醫國藥，2013，24（7）：16931694.

（收稿日期：2016-06-22修回日期：2016-08-17）

（編輯：梁明佩）

郭星榮 吳標良 王民登 黃慶

【摘要】目的探討2型糖尿病腎臟疾?。═2DMDKD）患者白細胞介素6（IL6）、白細胞介素18（IL18）水平變化及其臨床意義。

方法選擇2013年1月至2015年12月確診的T2DM 60例，T2DMDKD Ⅲ～Ⅳ期的患者120例，以及同期健康體檢人群60例，檢測各組IL6、IL18水平。

結果健康對照組、T2DM組、T2DMDKD組的IL6、IL18比較差異均有統計學意義（P<0.01），IL6、IL18均呈逐漸升高趨勢（P<0.05或0.01）。

結論T2DMDKD患者的IL6、IL18水平升高，IL6、IL18可能參與了DKD的發生、發展。

【關鍵詞】2型糖尿??；糖尿病腎臟疾??；白細胞介素6；白細胞介素18

中圖分類號：R587.1文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.004

近年來糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率逐漸增高，而糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）是DM最為常見且嚴重的并發癥之一，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因。在發達國家，DKD已經上升為終末期腎?。‥SRD）的首位原因，而在我國由DKD所導致的ESRD患者以每年8%～10%的速度遞增[1]，但DKD的發病機制至今仍未闡明，其治療難度大、效果不佳，國內外的多項研究提示炎癥反應在DM、DKD的發生、發展中起關鍵作用。我們選擇研究在DKD起重要作用且為多效性的炎癥因子白細胞介素6（IL6）、白細胞介素18（IL18），觀察其在2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2DM）發生及發展為DKD的過程中的變化規律，為今后臨床上治療T2DM、DKD提供理論和實踐支持。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月至2015年12月于右江民族醫學院附屬醫院內分泌科住院確診的T2DM 60例，男29例，女31例，年齡35～70歲，平均（54.1±11.3）歲；2型糖尿病腎臟疾?。╰ype 2 diabetic kidney disease，T2DMDKD）Ⅲ～Ⅳ期的患者共120例，男57例，女63例，年齡38～72歲，平均（57.1±11.43）歲；同期健康體檢人群60例，男28例，女32例，年齡40～75歲，平均（56.8±8.1）歲。三組的年齡、性別等比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2病例納入與排除標準

納入標準：符合世界衛生組織（WHO）1999糖尿病T2DM診斷標準[2]；T2DMDKD診斷依據2013年中國2型糖尿病防治指南，同年10月中華醫學會糖尿病學會通過的標準[2]及2007年美國腎臟病基金會（NKF）腎臟病生存質量指南[3]。排除標準：①嚴重的心、肝、肺、腎、腦功能衰竭及血液風濕系統疾病、急性感染性疾病。②泌尿系統結石、囊腫、周圍血管疾病其他原因引起的腎病與腎炎以及非DKD引起的高血壓。③糖尿病酮癥酸中毒、嚴重感染者。④糖尿病病程較短、單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿、短期內腎功能迅速惡化、不伴視網膜病變、合并明顯的異常管型、突然出現水腫和大量蛋白尿而腎功能正常等。

1.3觀察項目

1.3.1臨床資料采集

詢問每位研究對象的病史（現病史、既往史、服藥史等），記錄性別、年齡、病程，測量血壓。

1.3.2標本采集及檢測

抽取空腹靜脈血4 ml，室溫靜置30分鐘，3000轉/分離心20分鐘，使用美國貝克曼COULTER LX20全自動生化分析系統測定血糖、血脂組合、糖化血紅蛋白、腎功能、β2MG（β2微球蛋白）、Cysc等生化指標；抽取空腹靜脈血4 ml，室溫靜置30分鐘，3000轉/分離心20分鐘，留取血清，使用ELISA專用試劑盒分別測定IL6和IL18，試劑分別由西門子醫學診斷產品（上海）有限公司、廈門慧嘉生物科技有限公司提供；留取晨尿檢測尿白蛋白與肌酐比值。糖尿病視網膜病變（DR）的診斷由眼科專業醫師對患者進行眼底鏡檢查確診。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩個獨立樣本均數t檢驗，三組均數的比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用q檢驗（NewmanKeuls法），檢驗水準：α=0.05。

2結果

三組IL6和IL18的比較結果顯示，健康對照組、T2DM組、T2DMDKD組的IL6 、IL18比較差異均有統計學意義（P<0.01），IL6 、IL18均呈逐漸升高趨勢（P<0.05或0.01）。見表1、圖1。

3討論

T2DM是一種以持續血糖升高為特征的慢性疾病，在我國其發病率呈逐年上升的趨勢，DKD等2型糖尿病并發癥的發病率也呈現上升的趨勢，成為公共衛生事業的重大問題[4]。盡管如此，T2DM、DKD的具體發病機制尚未得到闡明，總體治療效果不佳，傳統的治療方法未能明顯延緩DKD的進程，近年來國內外研究的熱點是炎癥反應在T2DM、DKD發病機制方面的作用以及針對炎癥反應的治療新措施。

在本研究中，我們發現從健康體檢人群到T2DM、T2DM發展為DKD的過程中，炎癥因子IL6、IL18逐漸升高，提示 IL6、IL18可能參與了T2DM、DKD的發生、發展。這與國內外相關的研究結果一致[5～9]。T2DMDKD患者IL6、IL18水平升高的原因可能是：T2DMDKD時，持續的高血糖狀態可形成晚期糖化終產物，刺激腎臟固有細胞表達和釋放IL1、TNFα、IL6、IL18、一氧化氮等多種細胞炎性因子，這些炎性因子又通過自分泌和旁分泌的方式不斷引起炎癥級聯反應；T2DMDKD患者機體氧化應激反應增強也可誘發相關炎癥因子水平增高，這些炎癥因子過分表達則可能對機體造成多種損害，對機體細胞膜內大量不飽和脂肪酸造成氧化損傷，形成脂過氧自由基，引發脂質過氧化連鎖反應，最后導致細胞功能紊亂或死亡[10]。T2DMDKD患者體內各種代謝功能和內分泌功能出現紊亂，導致細胞炎癥因子分泌失調，引起局部組織的缺血和缺氧，刺激了巨噬細胞、脂肪細胞以及血管內皮細胞釋放大量炎癥細胞因子[11]等。大量的研究表明，IL6、IL8與DKD的發生、發展有關，但是具體是因果關系、直接關系還是間接關系？這些問題都有待進一步研究和探討。

目前發現以下幾種常用藥物如ACEI、ARB、他汀類藥物、噻唑烷二酮類藥物等及一些中藥加味當歸芍藥散、丹參川芎嗪等在T2DMDKD患者身上使用具有抗炎效應[12～15]，它們通過各種途徑和機制如抑制核因子κB（Nuclear factorkappaB，NFκB）依賴途徑、抑制G蛋白和NFκB依賴途徑、刺激過氧化物酶體增殖子激活受體γ（Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma，PPARγ）等發揮抗炎效應，通過這些途徑發揮抗炎作用并不依賴藥物本身的降血糖、降血脂等作用，并通過改善了腎臟尿白蛋白排泄、腎小球巨噬細胞浸潤和NFκB活化等延緩DKD進展?，F階段臨床上傳統方法不能明顯改善和延緩T2DMDKD的今天，抗炎機制的研究和治療可能成為新的延緩和改善T2DMDKD進展的方法。

綜上，DKD患者IL6、IL18水平升高，它們可能參與DKD的發生、發展，我們可以從炎癥因子方面著手進一步研究DKD的具體發病機制及其相關治療靶點。檢測IL6和IL18對診斷早期DKD有一定的參考價值。

參考文獻

[1]崔燕，王慧敏，魏瑋，等.老年慢性腎臟病的常見病因及首發癥狀分析[J].中國全科醫學，2012，15（11）：12441245.

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[7]Inker LA，Schmid CH，Tighiouart H，et al.Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin C[J].N Engl J Med，2012，367（1）：209.

[8]Tian S，Tang J，Liu H，et al.Propyl gallate plays a nephroprotective role in early stage of diabetic nephropathy associated with suppression of glomerular endothelial cell proliferation and angiogenesis[J].Exp Diabetes Res，2012，2012：209567.

[9]楊華，曾娟花.血清TNF與2型糖尿病腎病及其中醫證型關系的臨床研究[J].西部中醫藥，2014，27（1）：1113.

[10]Tesfaye S，Boulton AJ，Dyck PJ，et al.Diabetic neuropathies：update on definitions， diagnostic criteria， estimation of severity，and treatments[J].Diabetes Care，2010，33（10）：22852293.

[11]Jiang Ling，LüHongbin.Recent progress in the investigation of cytokine and diabetes retinopathy[J].Chinese Ophthalmic Research，2009，27（12）：11651168.

[12]Ohga S，Shikata K，Yozai K，et al.Thiazolidinedione ameliorates renal injury in experimental diabetic rats through antiinflammatory effects mediated by inhibition of NFkappaB activation[J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，292（4）：F11411150.

[13]宋薇，趙玲，溫建炫，等.阿托伐他汀對早期糖尿病腎病炎癥狀態及尿微量白蛋白的影響[J].中國老年學雜志，2013，33（13）：30563058.

[14]李曉冰，謝忠禮，趙云芳，等.厄貝沙坦聯合加味當歸芍藥散對早期糖尿病腎病患者相關炎癥因子的影響[J].時珍國醫國藥，2013，24（6）：14471448.

[15]蘭珍.丹參川芎嗪治療早期糖尿病腎病的療效及對炎性因子的影響[J].時珍國醫國藥，2013，24（7）：16931694.

（收稿日期：2016-06-22修回日期：2016-08-17）

（編輯：梁明佩）