纖維蛋白原在預測接受新輔助治療的非小細胞肺癌術后復發的臨床意義

纖維蛋白原在預測接受新輔助治療的非小細胞肺癌術后復發的臨床意義

田文高敬華李永生張菁華李際君

(滄州市中心醫院腫瘤內科，河北滄州061000)

摘要〔〕目的探討接受新輔助治療的非小細胞肺癌(NSCLC)患者血漿纖維蛋白原與術后復發的關系。方法2006～2011年該院接受新輔助治療后行肺癌切除術患者80例，檢測新輔助治療前后血漿纖維蛋白原水平，探討其與臨床病理特點、新輔助治療效果及術后復發的關系。并根據術前纖維蛋白原的水平和新輔助治療期間纖維蛋白原的變化進行分類，探討其與預后的關系。 結果纖維蛋白原在新輔助治療前后水平變化和年齡、性別、腫瘤大小、淋巴結轉移、治療前分期、術前治療方案無統計學差異(P>0.05)，纖維蛋白原降低者，新輔助治療療效好(P=0.004)，有較低的復發率(P=0.026)。術前高纖維蛋白原血癥和新輔助化療后纖維蛋白原升高者術后無病生存期(DFS)顯著縮短，而纖維蛋白原術前正常和治療后水平下降者DFS明顯延長(P< 0.005)，這種分類(χ2=2.165,P=0.002)和新輔助治療的療效(危險比=0.280,P=0.001)是術后DFS的重要決定因素。結論術前纖維蛋白原水平和新輔助治療期間纖維蛋白原的變化是影響肺癌術后復發的獨立因素，纖維蛋白原分類可能是一種簡單有效的預測術后復發的指標。

關鍵詞〔〕非小細胞肺癌；纖維蛋白原；新輔助治療；無病生存期

中圖分類號〔〕R734.2〔

第一作者：田文(1983-)，女，主治醫師，主要從事臨床腫瘤學研究。

非小細胞肺癌(NSCLC)以手術切除為主〔1，2〕。新輔助放化療為通過術前放化療降低腫瘤分期進而爭取手術切除機會。但預后較差。纖維蛋白原是一個促炎性蛋白，由肝臟合成并由激活的凝血酶轉變為纖維蛋白〔3〕。纖維蛋白原被看作急性期蛋白，傷口恢復、感染、炎癥時水平升高〔4〕。此外，近年來有大量的研究表明纖維蛋白原在直腸癌、子宮頸癌、卵巢癌、食管癌和胰腺癌等腫瘤中可作為發病風險和影響預后的指標〔5～9〕。最近又有研究〔10〕表明在晚期NSCLC中纖維蛋白原水平也可作為患者的獨立預后因素,然而，目前關于纖維蛋白原水平和新輔助化療或放化療后手術的關系尚沒有研究報道。本研究旨在探討接受新輔助治療的NSCLC患者血漿纖維蛋白原在預測術后復發中的價值。

1資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2006～2011年我院接受新輔助化療或放化療后手術的80例肺癌初治患者。男66例，女14例，平均年齡(61.16± 6.12)歲，T1 6例(7.50%)，T2 27例(33.75%)，T3 47例(58.75%)；N0 28例(35.00%)，N1/2/3 52例(65.00%)；大部分患者為Ⅲ期45例(56.25%)，Ⅰ期2例(2.50%)，Ⅱ期33例(41.25%)。術前新輔助化療71例(88.75%)，新輔助放化療9例(11.25%)。入選標準：(1)病理證實為NSCLC；(2) 接受了新輔助治療后行肺癌切除術，且術前術后均監測纖維蛋白原；(3) 新輔助治療前后均接受血清纖維蛋白原監測的患者；(4)功能狀態(PS)評分0～1分；(5)心、肺、肝、腎功能基本正常。排除標準：既往有或合并其他腫瘤患者，能夠影響血液纖維蛋白原濃度的疾病如惡性高血壓、肝臟疾病、有血栓史或正在接受抗凝藥物者；既往口服阿司匹林或水楊酸類<1個月；懷疑有遠處轉移的患者均排除在分析之外。患者臨床特征和臨床病理學因素包括年齡、性別、腫瘤大小、淋巴結轉移、治療前分期、纖維蛋白原水平、新輔助治療效果和術后復發。所研究病例均備有患者及家屬書面簽字知情同意書。臨床分期，參照第7版國際抗癌協會的TNM分期。

1.2新輔助治療方案新輔助化療應用順鉑為基礎的兩藥方案連用2～3個周期。對輔助放化療患者，應用順鉑50 mg/m2第1、8、29、36天;足葉乙甙 50 mg/m2第1～5天,第29～33天或順鉑100 mg/m2第1、29天;長春瑞濱 5 mg/m21次/w,同期胸部放療45～50 Gy。所有患者行標準肺癌切除術，即肺葉切除加縱隔淋巴結切除術。

1.3纖維蛋白原測定在新輔助治療前和新輔助治療后手術前至少7 d清晨空腹抽取靜脈血3 ml，置于枸櫞酸鈉抗凝管中，室溫下以3 000 r/min離心15 min，取血漿用于檢測。采用免疫比濁法檢測，使用法國STAGO公司STA-compact全自動血凝儀測定。

1.4療效評定 化療2個周期后根據實體瘤的療效評價標準1.1(RECIST)評定療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。無病生存期(DFS)指從隨機化開始至疾病復發或由于疾病進展導致患者死亡的時間。

1.5隨訪所有患者術后2年內每3個月隨訪1次，隨后每6個月隨訪1次，然后每年隨訪1次，包括問診、全身查體、胸部、上腹部CT、有可疑癥狀行顱腦磁共振成像(MRI)和骨掃描檢查。有氣短、咳嗽、疼痛等癥狀隨時回訪。部分外地病人在當地檢查，均電話隨訪。

2結果

2.1纖維蛋白原的分布和改變新輔助治療前纖維蛋白原平均含量為(386.58±97.04)mg/dl，手術前(新輔助治療后)含量為(365.15±67.76)mg/dl。定義纖維蛋白原含量高于400 mg/dl為高纖維蛋白原血癥。新輔助治療前高纖維蛋白原血癥的患者T分期明顯大于纖維蛋白原正常的患者。纖維蛋白原水平變化和年齡、性別、T分期、淋巴結轉移、治療前分期、術前治療方案無關明顯差異(P>0.05)。在纖維蛋白原降低組，新輔助治療組療效好(P=0.004)，有較低的復發率(P=0.026)。總之，纖維蛋白原水平降低和新輔助治療的療效PR、CR顯著相關(P=0.046)。見表1。

表1　治療前纖維蛋白原水平和臨床病理參數、

2.2術后復發類型術前纖維蛋白原處于較高水平的患者中有27例手術后出現了腫瘤復發，其中10例(37.03%)發生血行轉移。16例在術前纖維蛋白原水平正常和術后復發，5例血行轉移的患者占31.25%。血行轉移在兩組間無顯著差異(P>0.05)。

2.3生存分析應用COX比例風險回歸模型向前逐步回歸法進行單變量分析，治療前Ⅲ期、手術前高纖維蛋白原血癥及新輔助治療后纖維蛋白原升高患者DFS顯著縮短。此外，新輔助治療是顯著決定DFS的相關因素。在纖維蛋白原升高和纖維蛋白原正常的DFS并沒有顯著差異(P>0.05)(圖1)。然而，術前高纖維蛋白原血癥或新輔助治療期間纖維蛋白原持續升高的患者顯示了更短的術后無疾病復發生存期。見表2，圖2，圖3。

圖1　治療前纖維蛋白原水平與術后復發的關系

項目HRP值95%CIT1或2/31.0860.7660.632～1.866N0/或2或30.6170.1670.311～1.224Ⅰ期或Ⅱ期/Ⅲ期1.6340.0231.069～2.499療效CR或PR/SD或PD0.3480.0030.172～0.705治療前FBG1.0030.1130.999～1.006手術前(新輔助治療后)纖維蛋白原2.2140.0181.149～4.264纖維蛋白原變化0.3160.0020.154～0.652

圖2　手術前新輔助化療與DFS的關系

圖3　新輔助治療期間纖維蛋白原變化和DFS的關系

2.4纖維蛋白原分類見圖4。根據術前纖維蛋白原水平和纖維蛋白原改變的水平分為三組。術前纖維蛋白原正常和纖維蛋白原水平下降(A組)患者DFS更長(5年DFS>70%)。相反，術前高纖維蛋白原和纖維蛋白原下降(C組)較A組、B組(除了A組、C組之外的納入B組)更短(P<0.005)。治療前分期不影響分類。

圖4　纖維蛋白原分組和DFS的關系

2.5DFS的預測因素多因素分析顯示新輔助治療的療效和纖維蛋白原分類是決定食管癌患者DFS的獨立因素。見表3。

表3　影響DFS的多因素分析

3討論

約50%惡性腫瘤患者和超過90%出現轉移灶者并發凝血和(或)纖溶異常〔11〕。表現為凝血因子水平升高、血小板計數增高、凝血纖溶系統激活特異性標志物水平升高〔12〕,伴有高凝狀態的腫瘤常常表現出瘤負荷大，腫瘤進展快，化療反應率低以及最終預后差的臨床特點〔13〕。 而纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，與腫瘤的發生、發展均有關，且與腫瘤的轉移及黏附關系密切〔14〕,因此提示纖維蛋白原可能是一種簡便有效的方法以監測高風險和更早地預測術后復發。

2009年出版的UICC第6版國際肺癌分期標準中，腫瘤組織最大直徑成為影響患者分期以及預后的重要因素。本研究結果提示纖維蛋白原水平對患者的預后也存在影響,其可能預測術后復發。這和之前研究的其他腫瘤，如直腸癌、子宮頸癌、卵巢癌、食管癌和胰腺癌得出的結論一致〔6～10〕。

既往的研究結果顯示，纖維蛋白原可作為有效的預測肺癌轉移的預測因子〔15〕，本研究表明纖維蛋白原并不能促進血行轉移，但可作為腫瘤進展的替代標志物。 目前還未闡明高纖維蛋白原血癥和腫瘤細胞的轉移相關。認為有以下幾種機制。(1)纖維蛋白原制約生長因子，像成纖維生長因子和血管內皮細胞生長因子，因此可以調節內皮細胞的增殖和血管生成〔16〕。(2)纖維蛋白原可能是腫瘤細胞、基質細胞和炎細胞上整蛋白的配體和非整蛋白的受體〔17〕。細胞間的相互作用可能導致整蛋白構象的變化并轉換細胞信號，導致細胞行為的變化，包括細胞增殖和遷移〔17〕。

盡管本研究中，血漿纖維蛋白原以前不是常見的預測指標，但發現在新輔助治療中，血漿纖維蛋白原改變可以預測DFS。既往研究報道血漿纖維蛋白原水平顯示癌癥進展〔18〕，有效的化療或放化療可以降低纖維蛋白原水平〔18〕。因此，纖維蛋白原變化似乎可以預測新輔助治療的療效。

根據術前纖維蛋白原水平和新輔助治療中纖維蛋白原的改變，可以把肺癌患者分為預后良好組和預后不好組。而且本研究還發現這種分類不受治療前分期的影響，因此能幫助篩選出術后高復發風險，需要密切隨訪和需強化治療的患者。值得注意的是這種分類是決定DFS的獨立預后因素，此外，還反映新輔助治療的療效。本研究的主要限制在于樣本量偏小，治療類型和方案較多，治療分配不均衡，存在選擇偏倚。盡管需要進一步調查，但纖維蛋白原很可能是一個有價值的腫瘤標志物，并且纖維蛋白原是一個很常見的臨床檢測的常規指標，對纖維蛋白原進行分類切實可行。

綜上所述，術前纖維蛋白原水平和新輔助治療期間纖維蛋白原的變化是影響肺癌術后復發的獨立因素，將纖維蛋白原分類可能是一種簡單有效的預測術后復發的指標。

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〔2013-12-05修回〕

(編輯袁左鳴)