動態監測血清降鈣素原指導抗菌藥物用于惡性血液病化學治療前發熱*

蘇美霞，張亮，李瓊，高利霞，黃妙兒，黃云平，郭衛

(1.廣東省湛江中心人民醫院，湛江 524037；2.中山大學孫逸仙紀念醫院藥學部，廣州 510120)

動態監測血清降鈣素原指導抗菌藥物用于惡性血液病化學治療前發熱*

蘇美霞1，張亮2，李瓊1，高利霞1，黃妙兒1，黃云平1，郭衛1

(1.廣東省湛江中心人民醫院，湛江 524037；2.中山大學孫逸仙紀念醫院藥學部，廣州 510120)

目的 探討動態監測血清降鈣素原(PCT)對抗菌藥物用于惡性血液病化學治療(化療)前發熱患者的指導作用，為臨床合理用藥提供參考。方法 化療前發熱惡性血液病患者62例，采用數字表法隨機分為治療組32例(PCT指導組)，對照組30例。在常規支持治療基礎上，對照組按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》決定抗菌藥物療程；治療組在血清PCT≥0.25 μg·L-1時，進行抗菌藥物治療，PCT<0.25 μg·L-1時，停用抗菌藥物治療。觀察兩組患者治療前后白細胞計數、血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、抗菌藥物使用率及療程、抗菌藥物費用及退熱時間。結果 治療組治療前后血清PCT分別為(1.9±0.7)，(0.6±0.8) mg·L-1(P<0.01)；治療組和對照組抗菌藥物使用時間分別為(8.5±2.4)，(12.4±2.8) d(P<0.01)，抗菌藥物平均費用分別為4 897，6 547元(P<0.01)。結論 惡性血液病化療前發熱患者在血清PCT指導下使用抗菌藥物，能夠縮短抗菌藥物療程，降低抗菌藥物費用，有效減少抗菌藥物濫用，具有良好的操作性及可行性。

降鈣素原；抗菌藥物；血液病，惡性；發熱，化學治療前

惡性血液病患者由于疾病、化學治療(化療)及免疫抑制藥物的應用等因素，多存在免疫功能低下，炎癥反應降低，易并發各種感染，尤其是嚴重感染，已成為危重患者主要的死亡原因之一[1]。感染是惡性血液病患者最常見的并發癥，但感染的臨床表現常缺乏特異癥狀和體征，發熱可能是感染的唯一表現，血培養陽性率低，病原菌分離、培養耗時長；惡性血液病患者多有發熱，早期診斷細菌感染發熱和腫瘤相關發熱是目前臨床難題之一。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平在細菌感染時較病毒感染或其他炎癥疾病時明顯升高，在鑒別細菌感染與非細菌感染方面具有較高價值[2]。筆者探討血清PCT水平動態監測對惡性血液病化療前發熱患者使用抗菌藥物的指導作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取湛江中心人民醫院血液科2011年8月-2013年2月收治的化療前發熱惡性血液病住院患者62例，診斷符合《血液病診斷及療效標準》[3]。其中男47例，女15例；年齡23～75歲，平均(61.5±12.6)歲。原發?。喊籽?2例，多發性骨髓瘤12例，骨髓增生異常綜合征13例，淋巴瘤5例。入院時體溫均>38.3 ℃，平均(38.6±0.5) ℃。排除標準：年齡<18歲的惡性血液病患者；入選前1周內應用過抗菌藥物、雙膦酸鹽；并發嚴重心腦血管、肝、腎疾病及糖尿病等，嚴重肝腎功能障礙；病情較危重或不穩定的患者。采用數字表法隨機分為治療組32例，對照組30例。兩組患者的年齡、性別、體溫、超敏C-反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)和白細胞(white blood cell，WBC)指標及原發病均差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。所有入選病例均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 采用前瞻性、隨機對照研究。患者入院后，即檢測hs-CRP和WBC、血常規、PCT動態水平值及血培養等。在常規支持治療基礎上，兩組患者均給予抗菌藥物治療。對照組由經治醫師憑臨床經驗結合患者癥狀、體征選用抗菌藥物，依據傳統的臨床常規診斷標準評估體溫、血常規、hs-CRP和WBC計數等指標停用抗菌藥物，按照我國《抗菌藥物臨床應用指導原則》決定抗菌療程[4]。治療組于入院治療前、使用抗菌藥物24 h及第5，9 天測定血清PCT水平，根據血清PCT濃度及其變化決定抗菌藥物的使用時機：在血清PCT≥0.25 μg·L-1時，繼續抗菌藥物治療；PCT<0.25 μg·L-1時，停用抗菌藥物[5]。

PCT檢測方法：患者于發熱后6 h內抽取外周靜脈血送檢，測定PCT，采用快速半定量檢測PCT的免疫色譜檢測法(PCT-Q/膠體金法)。PCT-Q檢測試劑卡由德國柏林BRAHAMS Diagnostica公司提供。

人血清中hs-CRP和外周血WBC檢測：采用全自動血液生化分析儀- 7170A測定人血清hs-CRP 的含量。用五分類血球計數儀雅培CD-3700進行WBC計數及分類。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者治療前后WBC計數、血清hs-CRP、治療組的PCT，記錄兩組患者的退熱時間、抗菌藥物使用率、抗菌藥物使用時間及抗菌藥物費用。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后炎癥檢測指標 治療組治療前WBC計數、血清hs-CRP水平與對照組比較均差異無統計學意義(均P>0.05)。治療組治療后血清hs-CRP水平明顯低于對照組(t=5.02，P<0.01)，治療組治療后血清PCT水平明顯低于治療前(t=2.91，P<0.01)。見表1。

—：未測定；與對照組同時間比較，*1P<0.01；與本組治療前比較，*2P<0.01

2.2 兩組患者抗菌藥物使用情況的比較 治療組抗菌藥物使用率、退熱時間與對照組比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，治療組抗菌藥物療程7～10 d，對照組10～14 d，甚至更長(t=5.26，P<0.01)，抗菌藥物費用顯著低于對照組(U=4.635，P=0.000)。見表2。兩組抗菌藥物使用情況相似，治療組：頭孢菌素類(27例)，氟喹諾酮類(16例)，青霉素類(15例)，大環內酯類(5例)，氨基苷類(4例)，碳青霉烯類(5例)，萬古霉素(3例)，甲硝唑(8例)，其中20例患者聯合使用了抗菌藥物；對照組：頭孢菌素類(31 例)，氟喹諾酮類(18例)，青霉素類(15例)，大環內酯類(7例)，氨基苷類(4例)，碳青霉烯類(7例)，萬古霉素(5例)，甲硝唑(10例)，其中25例患者聯合使用了抗菌藥物。

3 討論

惡性血液病患者的感染發生率高達50%[6-7]，感染進展迅速，可加重、延長惡性血液病患者的病程，延誤腫瘤治療，降低預后。對化療前發熱的惡性血液病患者及時診斷發熱原因對臨床用藥至關重要，早期診斷并及時給予個體化抗感染治療能夠顯著提高患者生存率[8]。研究表明，在成人或兒童惡性血液病患者中，PCT均有利于鑒別感染性發熱與非感染性發熱[9-12]。動態監測血清PCT可以提高惡性血液病患者早期感染性疾病的診斷和病情判斷，有利于指導臨床抗菌藥物的治療。

PCT是機體對細菌感染的全身炎癥反應的一種特異性指標[13]，它是人類降鈣素前肽，是一種無激素活性的糖蛋白，由116個氨基酸組成，相對分子質量約13 000，血清中半衰期為25～30 h[14]。其合成受11號染色體上降鈣素 I(calcitonin-I，CALC-I)基因調控，激活的組織部位主要受感染及病原菌種類的影響。在健康人或不存在細菌感染時，其合成主要通過神經內分泌途徑，即甲狀腺濾泡旁細胞和肺神經內分泌細胞表達的CALC-I調控，此途徑產生的PCT含量甚微(<0.1 μg·L-1)；在病毒感染時PCT不升高；細菌感染時誘導甲狀腺外的多種組織表達降鈣素基因CALC-I，引起PCT大量釋放[15]。PCT對細菌感染具有較高靈敏性(90%～92%)及特異性(92%～98%)；PCT在細菌感染引起的全身炎癥反應時顯著升高，且隨病程進展持續升高，當感染被控制其濃度將逐漸下降[16]。

與對照組比較，*1P<0.01

為鑒別感染及不同病原菌感染，特別是細菌與病毒感染提供了重要的理論依據，PCT作為一個敏感的炎癥監測指標，對判斷細菌與非細菌感染性發熱具有重要意義[17]。

動態監測PCT水平變化，并根據檢測結果指導化療前發熱惡性血液病患者的抗菌藥物使用，能有效縮短抗菌藥物使用時間及減少患者的抗菌藥物治療費用，實現短程抗感染治療，避免臨床濫用抗菌藥物以及盲目換用高檔抗菌藥物，降低細菌耐藥及藥物不良反應產生的風險。在惡性血液病化療前發熱患者中使用PCT指導優化抗菌藥物治療策略具有良好的操作性和安全性。

本研究表明，PCT是惡性血液病化療前發熱治療時抗菌藥物療程判斷的合適血清標記物，患者在治療過程中，可通過動態監測PCT水平來協助判斷感染控制情況，按照其水平動態變化決定何時停止抗菌藥物治療，對早期制訂優化抗菌藥物的治療方案、減少細菌耐藥具有指導意義。臨床醫師和臨床藥師對于其臨床價值的判定，還應結合患者的臨床表現、hs-CRP血清濃度、血常規、細菌培養等指標綜合分析評定。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.013

2013-10-20

2014-03-10

*湛江市科技攻關計劃項目(2011C3103019)

蘇美霞(1976-)，女，廣東湛江人，主管藥師，從事醫院藥學工作。電話：0759-3157445，E-mail： caijie203@126.com。

郭衛(1959-)，女，廣東廣州人，主任藥師，從事醫院藥學工作。電話：(0)13729170203，E-mail：zjzxyygw@126.com。

R978；R969.3

B

1004-0781(2015)01-0053-03