抗菌藥物相關性藥物熱的臨床診斷與治療

2015-12-09 14:57:03周鐸

醫藥導報 2015年1期

周鐸

(解放軍第22醫院藥械科，格爾木 816000)

抗菌藥物相關性藥物熱的臨床診斷與治療

周鐸

(解放軍第22醫院藥械科，格爾木 816000)

抗菌藥物是導致藥物熱最常見的藥物。在抗感染治療時，臨床上往往容易忽視抗菌藥物相關性藥物熱，而使發熱控制不理想。綜述抗菌藥物相關性藥物熱的診斷和治療方法，以期為臨床合理判斷及治療抗菌藥物相關性藥物熱提供參考，從而減少不必要的用藥。

抗菌藥物；藥物熱；合理用藥

藥物熱是患者因使用某一種或多種藥物而直接或間接引起的發熱，是臨床常見的藥品不良反應之一。抗菌藥物是導致藥物熱最常見的藥物[1]。多數感染患者原有發熱癥狀，抗菌藥物引起的藥物熱比較隱匿，所以臨床上往往不易發現。如不能夠充分了解抗菌藥物相關的藥物熱，在患者發熱得不到控制時，往往會被認為抗感染強度不夠而加強抗感染力度，這不僅會加重患者經濟負擔，還會造成病情進一步惡化，加重臟器功能的損害，更容易造成耐藥菌的產生。筆者結合文獻資料和臨床工作經驗對抗菌藥物相關性藥物熱的臨床診斷與治療方法進行探討，以期幫助臨床合理判斷抗菌藥物相關性藥物熱，從而減少不必要的用藥。

1 抗菌藥物相關性藥物熱的機制及影響因素

藥物熱的發病機制很多，包括變態反應、藥物污染、用法用量不正確、藥物本身藥理作用、藥物影響體溫調節機制和特異質反應等[2]。結合臨床使用情況，筆者認為抗菌藥物的變態反應、Jarisch-Herxheimer反應，以及藥品中混入的致熱源是在臨床上引發抗菌藥物相關性藥物熱的主要機制，另外，抗菌藥物的不合理應用和藥物質量缺陷是導致藥物熱發生率較高的因素。

2 抗菌藥物相關性藥物熱的診斷

抗菌藥物相關性藥物熱的診斷主要依靠排除診斷、回顧性診斷和再激發試驗[3]。根據發熱的時間、發熱的規律、伴隨癥狀、實驗室檢查以及患者病情轉歸情況進行排除診斷，根據停用抗菌藥物后體溫下降或恢復正常的情況進行回顧性診斷，體溫恢復后再給予同品種抗菌藥物進行再激發試驗以明確致熱藥物。由于缺乏抗菌藥物相關性藥物熱的特異性診斷標準，故回顧性診斷和再激發試驗依然是確診的依據。

2.1 排除性診斷排除性診斷主要是依靠抗菌藥物相關性藥物熱臨床相關指征，與感染性發熱進行區分，及早關注到藥物熱，避免盲目用藥。抗菌藥物相關性藥物熱臨床指征包括發熱的時間特點、發熱的規律性、伴隨癥狀、實驗室指標的變化以及患者病情轉歸情況。各指征都可以作為提示抗菌藥物相關性藥物熱的獨立因素，但所有指征都不具備特異性。

2.1.1 發熱的時間抗菌藥物相關性藥物熱多數在給予抗菌藥物后7～13 d出現[4]，如有抗菌藥物藥物熱史的患者可在用藥后10 min～2 h出現。如臨床上出現患者原本不發熱，在給予抗菌藥物7～10 d后出現發熱，可以考慮抗菌藥物相關性藥物熱，但也不能排除耐藥菌的產生。抗菌藥物使用一段時間后可出現耐藥菌，也可能導致抗菌藥物在使用7 d后出現發熱，此時應做微生物培養和藥敏試驗進一步排除耐藥菌的可能。

2.1.2 發熱規律徐寧等[4]報道抗菌藥物相關性藥物熱89例，其中36例發熱表現為弛張熱，3例表現為稽留熱，57例表現為體溫下降一段時間后又再次升高，15例表現為抗菌藥物使用后比原發熱體溫更高。通過上述數據分析抗菌藥物相關性藥物熱有一定的規律可循，臨床上在給予抗菌藥物后出現弛張熱，或出現體溫不降反升，或出現先下降后又再次升高的現象，可以考慮抗菌藥物相關性藥物熱。但依然要考慮到耐藥菌的情況，因為抗菌藥物使用后可能會出現耐藥菌，這樣體溫就可能表現為先降后升，或致病菌原本是耐藥菌體溫就會表現為不降反升。另外還應考慮到抗菌藥物藥動學的因素，尤其是復合制劑，可存在藥動學不協同性，例如頭孢曲松/舒巴坦在臨床應用時，由于該復方制劑兩組分藥動學不協同(頭孢曲松半衰期8 h，他唑巴坦半衰期0.93 h)，就有出現弛張熱的現象，但其發熱時間規律，比較容易區分。故在臨床工作中，不能忽視藥物熱，更不能盲目停藥，應排除最可能的影響因素后，再行判斷。

2.1.3 伴隨癥狀由抗菌藥物引發的藥物熱，一般可伴有皮疹、關節酸痛、扁桃體腫大、畏寒、寒戰、頭痛、血管神經性水腫、胸悶，其中以畏寒、頭痛、皮疹、關節酸痛多見[3-5]。而通常的感染進展性發熱不會出現上述伴隨癥狀，故臨床上在使用抗菌藥物后患者出現上述癥狀時，可以考慮抗菌藥物相關性藥物熱，但應排除原發病和其他藥物不良反應引起上述癥狀的可能。

2.1.4 實驗室檢查抗菌藥物相關性藥物熱通常伴有嗜酸粒細胞絕對值升高，白細胞降低，血小板降低，血清總IgE值升高。其中以嗜酸粒細胞絕對值升高和血清總IgE值升高為常見[3-5]，而感染一般不會引起這種實驗室檢查的變化，故在臨床上使用抗菌藥物時發現上述實驗室檢查異常時，可以考慮抗菌藥物相關性藥物熱的可能，但應排除原發病和其他藥物不良反應引起上述實驗室檢查變化的可能。

2.1.5 患者病情轉歸臨床上往往分不清持續發熱到底是藥物熱還是感染進展性發熱，很多時候是因為忽略對患者病情的評估。正確評估患者病情有助于區分感染進展性發熱和抗菌藥物相關性藥物熱。如患者使用抗菌藥物抗感染治療一段時間后持續高熱，最高體溫記錄無下降趨勢，但患者精神、食欲較好，意識清醒，生命體征平穩，病情明顯趨于好轉，也未見感染有轉移的跡象，反復微生物培養陰性，此時即使原發病是感染，或仍存在感染的指征，病情的轉歸也應當可以作為排除感染進展性加重的依據，從而排除持續高熱是由感染加重引起可能。一般來說進展性的感染都會加重病情，例如腹膜炎，如果感染加重，腹痛、腹脹也會伴隨加重，甚至可能會并發肺部感染和血流感染等感染轉移的情況。所以患者病情轉歸情況可以作為抗菌藥物相關性藥物熱排除診斷的指征，在臨床上出現難以控制的發熱時，應當充分評估患者病情轉歸情況，做出合理的判斷。

2.2 回顧性診斷回顧性診斷主要是根據停藥后患者體溫變化，來診斷發熱是否與藥物熱有關。當發熱患者出現抗菌藥物相關性藥物熱臨床指征時或未出現指征但高度懷疑與抗菌藥物藥物熱有關時，采取停用所用治療藥物或相關藥物，并觀察3 d，如3 d內出現體溫下降或恢復正常，則可以診斷發熱與藥物熱有關，如3 d內未出現體溫下降，則可以診斷發熱與藥物熱無關。回顧性診斷雖然可以診斷藥物熱，但無法確定具體是那種藥物引起的藥物熱。

2.3 再激發試驗再激發試驗是在回顧性診斷確診藥物熱的基礎上，逐個給予可疑藥物，通過再激發藥物熱的機制，觀察在給予哪種藥物后再次出現發熱，從而判斷出藥物熱的激發藥物。對于有嚴重不良反應的藥物，不宜做此試驗[3]。如患者病情確實需要該種抗菌藥物治療，且又不確定藥物熱是否該藥物引起的情況下，可以采用再激發試驗，以明確致熱藥物，以免耽誤治療。

3 抗菌藥物相關性藥物熱的治療

3.1 停藥觀察治療藥物熱的最有效方法是停止使用有關的藥物[6]，同時可配合物理降溫的方法。盡量避免退熱藥的使用，因為退熱藥本身可能引起藥物熱。抗菌藥物聯合其他藥物使用時，藥物熱的致熱藥物難以確定，所以在懷疑有藥物熱可能時一般采取停用所有治療藥物的措施。筆者認為對于臨床上長期使用抗菌藥物的患者出現長期發熱，但又未出現藥物熱指征時，即使有感染指征存在也應當考慮到抗菌藥物相關性藥物熱的可能，在病情允許的情況下，應當先停藥觀察。一般在停藥后3 d內體溫可降至正常[4]。如3 d后體溫未下降，可以排除藥物熱的可能，應當考慮有無其他發熱原因。如3 d后體溫下降但未能恢復正常，此時應當考慮除藥物熱外的其他發熱原因。

3.2 換藥觀察如患者使用抗菌藥物較長一段時間后依舊發熱，臨床上懷疑抗菌藥物相關性藥物熱的同時又無法排除感染進展性發熱，加之患者病情惡化不允許停藥時，此時不應盲目停藥，應當在感染控制后再考慮停藥，或將抗菌藥物更換成分子結構完全不同的另一類抗菌藥物觀察治療[7]，可同時給予小劑量糖皮質激素預防危及生命的發熱。更換抗菌藥物前，應當行微生物培養及藥敏試驗以更好地選擇抗菌藥物。

發熱控制不理想一直是困擾臨床抗感染治療的因素之一，尤其是在高級抗菌藥物應用之后出現發熱控制不理想的情況時，如果此時忽略抗菌藥物相關性藥物熱，必將給患者帶來許多不必要的診斷和不恰當的治療。在長期使用抗菌藥物治療感染過程中，如遇到發熱控制不理想時，無論是完全或是不能夠完全排除感染進展性發熱的情況下，都應當關注到抗菌藥物相關性藥物熱。在臨床治療中，當高度懷疑發熱與抗菌藥物藥物熱有關時，一般首先觀察患者有無抗菌藥物相關性藥物熱排除診斷的指征，例如抗菌藥物使用7～13 d之后出現發熱，或發熱表現為稽留熱，或表現為在抗菌藥物應用后體溫更高，或發熱伴有畏寒、頭痛、皮疹、關節酸痛等癥狀，或實驗室檢查發現嗜酸粒細胞升高、血清總IgE值升高、或患者病情轉歸與發熱矛盾。如存在指征，可先停藥觀察；若無明顯指征，但短暫停藥不會導致病情惡化的情況下，也可以先采取停藥觀察的方法，以便診斷藥物熱或排除藥物熱的可能。停藥前應當充分評估其他原因引起指征變化的可能，同時也應及時行微生物培養和藥敏試驗，以免盲目停藥延誤治療。如確診為感染進行性加重，此時病情不允許停用抗菌藥物，即使懷疑藥物熱的可能，也不應盲目停藥，應當在感染控制后再考慮停藥，或將抗菌藥物更換成分子結構完全不同的另一類抗菌藥物觀察治療。

診斷和治療抗菌藥物藥物熱極其重要，預防其發生也同樣重要。在臨床上主要采取規范抗菌藥物使用和分類重點監護的方法進行預防。抗菌藥物不規范使用是抗菌藥物藥物熱高發的影響因素，在臨床工作中不合理使用抗菌藥物的情況很多，例如品種選擇不合理、用法用量不合理、盲目聯用或盲目更換品種、療程過長等應用不合理的情況都會增加抗菌藥物相關性藥物熱的發病率，所以應當對抗菌藥物應用的每個環節進行規范。文獻[5]報道抗菌藥物致藥物熱381例中以青霉素類致藥物熱比例最高(48.48%)，其次為頭孢菌素類(30.47%)，喹諾酮類(6.00%)，其余抗菌藥物比例較低。文獻[8]報道抗菌藥物致藥物熱64例，發現11種β-內酰胺酶類抗菌藥物中以哌拉西林及其酶抑制劑復合制劑和頭孢哌酮酶抑制劑及其復合制劑發生藥物熱比例較高，分別為32%和24%。根據文獻結果，可以發現抗菌藥物致藥物熱有品種差異及個體差異，選用抗菌藥物時可以在滿足治療的前提下盡可能規避易致藥物熱的品種，以減少藥物熱發生率[9-11]。另外對于必須使用藥物熱高風險藥物時或患者為易敏體質時，應當加強藥學監護。

[1] 楊曉華.230例抗菌藥物不良反應分析[J].中國藥房，2001，12(2)：106-107.

[2] 朱允和，沈學遠，陳力，等.淺談藥物熱的發病機制及臨床診療[J].中國醫藥指南，2011，9(18)：228-227.

[3] 談金強，王曉嵐，田艷芳.抗菌藥物致藥物熱35例臨床分析[J].中國社區醫師，2011，38(13)：21-22.

[4] 徐寧，胡毅堅，黃小萍.常用抗菌藥物致熱臨床分析[J].中國基層醫藥，2011，18(15)：2083-2084.

[5] 劉茂柏，曾曉芳.381例抗菌藥物所致藥物熱文獻分析[J].海峽藥學，2008，20(12)：154-155.

[6] 梁國慶，謝忡豪.抗菌藥物致藥物熱18例[J].實用醫學雜志，2007，23(4)：460.

[7] 王利紅.抗菌藥物引起藥物熱在小兒臨床上的分析[J].實用醫學雜志，2008，24(9)：1583.

[8] 陳灝，任振義.β-內酰胺酶類抗菌藥物致藥物熱的臨床特征[J].醫學研究雜志，2008，37(3) ：76-78.

[9] 程剛英，龍萍.莫西沙星注射液致藥物熱2例[J].醫藥導報，2014，33(4)：534-535.

[10] 梅建東.嚴重藥物熱1例的教訓[J].中國現代應用藥學，1988，5(6) ：40.

[11] 陳嵐.環丙沙星致藥物熱1例[J].中國現代應用藥學，1993，10(3)：56.

DOI 10.3870/yydb.2015.01.012