抗菌藥物治療兒童化膿性腦膜炎的成本-效果分析*

丁翔宇，張古英，李成玲，王建欣，尚濤

(1.河北省兒童醫院藥劑科，石家莊 050031；2.河北醫科大學第一醫院藥學部，石家莊 050031；3.石家莊市第三醫院藥劑科，石家莊 050011)

抗菌藥物治療兒童化膿性腦膜炎的成本-效果分析*

丁翔宇1，張古英1，李成玲1，王建欣2，尚濤3

(1.河北省兒童醫院藥劑科，石家莊 050031；2.河北醫科大學第一醫院藥學部，石家莊 050031；3.石家莊市第三醫院藥劑科，石家莊 050011)

目的 探討兒童化膿性腦膜炎的最佳藥物治療方案，以最低成本獲得最佳的治療效果。方法 化膿性腦膜炎患兒572例，根據給藥方案分成5組，A組(頭孢曲松鈉-頭孢他啶)222例，B組(頭孢曲松鈉-美羅培南)202例，C組(頭孢他啶-美羅培南)52例，D組(頭孢曲松鈉聯合青霉素G鈉)48例，E組(美羅培南)48例。采用藥物經濟學方法并引入決策樹模型，進行成本-效果分析。結果 A、B、C、D、E組成本-效果比分別為101.25，109.50，117.49，123.44，188.02，以A組最佳。結論 頭孢曲松鈉-頭孢他啶給藥方案是治療化膿性腦膜炎的最佳方案。

抗菌藥物；腦膜炎，化膿性/兒童；成本-效果分析

化膿性腦膜炎是小兒，尤其是嬰幼兒時期常見的中樞感染性疾病。臨床上以急性發熱、驚厥、意識障礙、顱內壓增高和腦膜刺激征以及腦脊液膿性改變為特征[1]。隨著醫療水平的不斷發展，本病發病率明顯下降。但是部分患兒因治療不及時，遺留各種神經系統后遺癥。應用抗菌藥物是重要治療措施之一，對不同抗菌藥物的治療方案進行經濟學分析，根據治療的成本-效果分析做出最佳的選擇，為臨床合理應用抗菌藥物和治療決策提供客觀依據，可有效節約醫療費用，降低治療成本。筆者回顧性分析了3家醫院2012年1月-2013年12月兒童診斷為化膿性腦膜炎病例572份，并引入決策樹模型，利用藥物在治療階段的不同治療效果和成本來構建決策樹，進行成本-效果分析，以期為兒童化膿性腦膜炎患者提供最佳治療方案，以最小的經濟成本獲得最佳的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 資料來源于河北省兒童醫院(甲)、河北醫科大學第一醫院(乙)、石家莊市第三醫院(丙)3家醫院，抽取2012年1月-2013年12月診斷為化膿性腦膜炎的病例，入選標準[1]：①有感染前驅病史：發熱、頭痛、嘔吐、腹瀉等；②血常規顯示白細胞計數及中性粒細胞比例增高；③腦脊液檢查顯示：細胞數增加，以中性粒細胞為主；蛋白質含量升高，糖含量降低；④神經系統檢查：顱內壓增高表現，嗜睡、易激惹或有驚厥，腦膜刺激征陽性。排除硬腦膜下積液、腦室管膜炎、腦積水等并發癥；剔除嚴重肝、腎、心功能不全者，治療方案差異較大以及頻繁更換抗菌藥物的病例。細菌培養主要有肺炎鏈球菌、葡萄球菌、肺炎克雷白桿菌、大腸埃希菌等，但是陽性率較低，僅為3.3%，因此給藥方案多為經驗性用藥。根據給藥方案分為A、B、C、D、E 5組，共計572例，各家醫院患兒的基本情況及各組的基本情況分別見表1，2。患兒年齡、性別、疾病嚴重程度、平均住院時間等方面均差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

表1 3家醫院患兒基本情況

表2 5組患兒基本情況

1.2 治療方案 A組：頭孢曲松鈉100 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，如無效，改用頭孢他啶100 mg·kg-1·d-1；B組：靜脈滴注頭孢曲松鈉100 mg·kg-1·d-1，如無效，改用美羅培南60 mg·kg-1·d-1；C組：靜脈滴注頭孢他啶100 mg·kg-1·d-1，如無效，改用美羅培南60 mg·kg-1·d-1；D組：靜脈滴注頭孢曲松鈉100 mg·kg-1·d-1聯合青霉素G30萬U·kg-1·d-1；E組：靜脈滴注美羅培南60 mg·kg-1·d-1。

1.3 療效判定標準 按照衛生部抗感染藥物療效判定指標，將療效分為痊愈、顯效、進步、無效。痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述4項中有1項未完全恢復正常；進步：用藥后病情有所好轉，但不夠明顯；無效：用藥后病情無明顯進步或有加重者。痊愈和顯效合計為有效，據此計算有效率。

1.4 不良反應監測 治療過程中密切觀察患者用藥后的不良反應。

1.5 成本確定 成本是指某一特定的藥物治療方案或藥物治療方案所消耗資源的總價值，包括直接成本、間接成本、隱性成本[2]。直接成本是指在醫療服務活動中直接發生的成本，包括直接醫療成本和直接非醫療成本。直接醫療成本是指某種治療方案所消耗的醫療資源，如藥費、手術費、診療費、治療費、護理費、監護費等；直接非醫療成本、 間接成本與隱性成本較難計算，因此本文以直接醫療成本計算治療成本。所用費用均按《河北省醫療服務價格手冊》和河北省藥品統一招標采購中標價格為依據計算。

1.6 統計學方法 計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 決策樹模型與分析 決策樹模型是常用的一種反映事件與決策隨時間變化而產生各種結果的動態模型，其中每條路徑表示可能的結果與決策事件，并有特定的發生概率，由此可計算效果或效用。決策樹情況見圖1。

Tab.1 Decision tree of five dosage regimens

2.2 療效分析 本文中有效率為累計有效率(E)，即E累有效=E初有效+E初無效×E換有效，其中E累有效為累計有效率，E初有效為初始治療有效率，E換有效為換藥后治療有效率，E初無效為初始治療無效率，具體數值見圖1，組間有效率采用χ2檢驗，差異無統計學意義(P>0.05)，計算累計有效率結果見表3。在治療過程中，有3例患兒出現輕微皮疹，但均能耐受耐受，未影響治療。

2.3 治療成本(C總) 按下列公式C總=C初有效×E初有效+(C換有效×E換有效+C換無效×E換無效)×E初無效[3]，計算治療成本，其中C總為總治療成本，C初有效為初始治療有效成本，C換有效為換藥后治療有效成本，C換無效為換藥后治療無效成本，具體數值見圖1。

2.4 成本-效果分析(C/E)及增量分析(ΔC/ΔE) 成本-效果分析以C/E為指標，是成本與效果的比值，表示取得單位效果所需的成本。在多數情況下C/E比值越低，表明產生一份效果所需的成本越低，該方案的實施就越有意義。增量分析(ΔC/ΔE)是以最低成本的方案為參照，其他方案的成本-效果與之對比而得出，ΔC/ΔE值越低，表明增加一個單位所需增加的費用越低。本文以最低成本A組為參照，其他組與之比較，各組成本-效果分析情況，見表3。

表3 5組患兒成本-效果分析

Tab.3 Cost-effect analysis on five groups of pediatric patients

2.5 敏感度分析 藥物經濟學中的變量常常較難準確地測出，許多難以控制的因素對分析結果都可能產生影響，敏感度分析驗證有關因素對分析結果的影響程度。由于藥品實行統一招標采購制度，并且隨著社會醫療保險制度改革的深入，藥品費用呈下降趨勢，而治療費、化驗費和護理費呈上升趨勢。假設藥品費用下降15%，其他醫療費用增長5%，重新分配治療成本，進行敏感度分析，結果見表4。可見，敏感度分析與成本-效果分析結果基本一致，說明成本-效果分析結果可靠。

表4 5組患兒敏感度分析

Tab.4 Sensitivity analysis on five groups of pediatric patients

3 討論

藥物經濟學兼顧藥物效果與經濟，即在保證療效的前提下，以最小的經濟成本得到最佳的治療效果。筆者收集3家醫院共572份病例，樣本量大，給藥方案覆蓋全面，同時避免了單家醫院所使用的藥品品種和給藥方案單一的局限性，所得結論更客觀和更具有普遍意義。決策樹模型的引入，使入選病例范圍擴大，無論對于單一還是中途換藥的給藥方案，均可進行成本-效果分析；引入模型后，計算累計有效率，即為初始治療方案有效率和更換治療方案有效率的和，以此為基礎計算成本-效果分析，兼顧了整個治療方案的成本與最終治療效果，從而得到更全面客觀的結論。

化膿性腦膜炎患兒>2/3是由腦膜炎球菌、肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌引起。<2個月幼嬰和新生兒以及原發性或繼發性免疫缺陷病者，易發生腸道革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌腦膜炎。本文572份化膿性腦膜炎病例中，細菌培養主要有肺炎鏈球菌、肺炎克雷白桿菌、大腸埃希菌等，但是陽性率較低，因此治療多為經驗性用藥。主要用藥為美羅培南、頭孢曲松鈉、頭孢他啶、青霉素G鈉等，這些藥物均能較好地透過血-腦脊液屏障，且能較好覆蓋常見致病菌。本研究表明，方案A(頭孢曲松鈉-頭孢他啶組)治療成本最小，成本-效果比值最低，且敏感度分析也證實結果的可靠性，無論從抗菌譜、有效率，還是治療成本來看，方案A是治療兒童化膿性腦膜炎的最佳治療方案。方案E(美羅培南組)雖然不涉及治療無效中途換藥問題，且與其他換藥組的初始有效率比較，有效率相對較高，但是治療成本也高，且作為特殊級抗菌藥物，對于輕、中度患兒不宜作為首選治療方案。方案D(頭孢曲松鈉聯合青霉素G鈉)為兩種作用機制相同的抗菌藥物聯用，從治療有效率來看，聯合應用沒有必要，不僅增加了治療成本，也可能產生不必要的不良反應或耐藥性。

在進行增量分析時，當ΔC/ΔE為負值(方案組C、D、E)，表示其他方案組與最佳方案組相比花費的成本更高而效果最差，此為劣勢方案[4]。當ΔC/ΔE為正值(方案組B)，此為效果高、成本高的方案，由于無法直接判斷其經濟性，因而需要借助增量分析法來進一步討論其他方案經濟性。第1種情況：若ΔC/ΔE>CA/EA，說明與方案A比較，其他方案不具有經濟性；第2種情況：若ΔC/ΔE

綜上所述，通過對藥物經濟學的分析，結合成本-效果的比值，最終可以得到最優化的藥物治療方案，為臨床提供參考，以期用最低的成本獲得最好的醫療效果。但由于受條件的限制尚有許多因素無法完全控制，如患兒家屬的誤工費和陪護費較難統計，間接成本與隱性成本也較難計算等，導致結論存在一定的局限性，如果能考慮更多因素則更能客觀地評價治療方案，為臨床醫師治療方案的制定提供更多參考。

[1] 沈曉明，王衛平.兒科學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2011：402-404.

[2] 桑國衛.中國藥物經濟學評價指南[J].中國藥物經濟學，2011，6(3)：46-48.

[3] 何東.4組抗菌藥物治療兒童支氣管肺炎藥物經濟學分析[J].抗感染藥學，2010，7(1)：66-68.

[4] 李洪超.藥物經濟學評價中的增量分析[J].中國藥物經濟學，2008，3(3)：48-49.

[5] 孫利華，田雪瑩.利用藥物經濟學指導藥品定價——完善藥品定價方法[J].中國藥房，2004，15(9)：545-546.

DOI 10.3870/yydb.2015.01.011

Cost-effectiveness of Antibiotic Therapy in Children with Purulent Meningitis

DING Xiangyu1, ZHANG Guying1,LI Chengling1, WANG Jianxin2, SHANG Tao3

(1.DepartmentofPharmacy,Children'sHospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050031,China; 2.DepartmentofPharmacy,theFirstHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050031,China; 3.DepartmentofPharmacy,theThirdHospitalofShijiazhuangCity,Shijiazhuang050011,China)

Objective To explore the optimal treatment strategy with the lowest cost and best effect for children with purulent meningitis. Methods A total of 572 cases of children diagnosed with purulent meningitis were divided into 5 groups according to their antibiotics regimen(A：ceftriaxone sodium-ceftazidime,n=222; B：ceftriaxone sodium-meropenem,n=202; C：ceftazidime-meropenem,n=52; D：ceftriaxone sodium-penicillin G sodium,n=48; E：meropenem,n=48).A cost-effectiveness analysis was performed under the principles of pharmacoeconomics along with decision tree model. Results The cost-effectiveness ratios of A,B,C,D and E groups were 101.25，109.50，117.49,123.44,188.02,respctievly.Group A had the lowest cost-effectiveness ratio. Conclusion Ceftriaxone sodium-ceftazidime is the optimal combination for the treatment of children with purulent meningitis .

Antibiotic; Purulent meningitis/children; Cost-effectiveness

2014-04-08

2014-07-18

*河北省衛生廳醫學科學研究課題(20130393)

丁翔宇(1981-)，女，河北石家莊人，主管藥師，碩士，主要從事臨床藥學工作。電話：0311-85911217，E-mail：dingxiangyu520@163.com。

張古英(1962-)，女，河北石家莊人，副主任藥師，學士，主要從事臨床藥學工作。電話：0311-85911025，E-mail：zqf900810@163.com。

R978；R512.3；R969.3

B

1004-0781(2015)01-0047-04