2014年美國FDA批準的新分子實體與評價：心血管系統疾病、呼吸系統疾病和糖尿病治療用藥

孫樹森，馬翔，趙志剛

1.美國西新英格蘭大學藥學院，美國 馬薩諸塞 01119；2.北京大學第三醫院藥劑科，北京 100191；3.首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科，北京 100050

在過去的2014年中，FDA批準了41個新分子實體(New molecular entity)和新的治療用生物制品(New therapeutic biological products)。本系列文章將對這些新藥按醫學治療領域進行簡要介紹和評價，并簡要總結其在相應治療領域的地位。本文將介紹和評價其中的2個心血管系統疾病治療藥物、3個呼吸系統疾病治療藥物和4個糖尿病治療藥物。

1 心血管系統疾病治療藥物

1.1 沃拉帕沙 沃拉帕沙(Vorapaxar)是一種在血小板上表達的蛋白酶激活受體-1(PAR-1)的可逆性拮抗劑，與阿司匹林和/或氯吡格雷聯合使用可降低有心肌梗死或外周動脈疾病病史患者發生血栓性心血管事件的風險。臨床試驗已經顯示該藥可降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和急性冠狀動脈血運重建的復合終點的發生率。沃拉帕沙是口服片劑，服用后1～2h達血藥濃度峰值。通過CYP3A4和CYP2J2代謝消除，應避免與CYP3A的強抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、波普瑞韋、特拉匹韋、泰利霉素和考尼伐坦)或CYP3A的強誘導劑(如利福平、卡馬西平、圣約翰草和苯妥英)同時使用。主要排泄途徑是通過糞便排泄，末端消除半衰期為8d。

FDA對沃拉帕沙的批準是基于1個長達3年的多國家參加的Ⅲ期雙盲對照臨床試驗(TRA 2oP-TIM I 50)[1]。該試驗納入26449例患有外周動脈疾病、心肌梗死或缺血性卒中病史患者，患者被隨機分為沃拉帕沙或安慰劑組(每一組患者同時服用標準抗血小板治療藥物)。2年后，數據和安全監督委員會(DSMB)建議缺血性腦卒中病史患者停止繼續服用沃拉帕沙，因為在這類患者中發現其使用增加顱內出血風險，所有其他患者試驗則繼續進行。試驗結束時，根據意向性治療分析，包括卒中患者，沃拉帕沙相比于安慰劑顯著降低了心血管死亡、心肌梗死或卒中(主要復合療效終點)[9.3 % vs 10.5 %；RR：0.87；95 % CI：0.80-0.94；P<0.001]。在心肌梗死亞組中，對于17779名心肌梗死病史患者研究結果表明，沃拉帕沙相比于安慰劑顯著降低了主要終點(8.1 % vs 9.7 %；RR：0.80；95 % CI：0.72-0.89；P<0.0001)[2]。在外周動脈疾病亞組中，3787例外周動脈疾病患者研究結果表明，沃拉帕沙并不比安慰劑更有效的預防初級終點事件，但它顯著降低了由于急性肢體缺血的住院比率(2.3 % vs 3.9 %；RR：0.58；95 % CI：0.39-0.86；P=0.006)和外周動脈血管重建術(18.4 % vs 22.2 %；RR：0.84；95 % CI：0.73-0.97；P= 0.017)[3]。

沃拉帕沙有出血風險黑框警告，禁忌證包括既往卒中病史、短暫性腦缺血發作、顱內出血以及活動性出血等。臨床試驗中沃拉帕沙比安慰劑有顯著增加的中度或嚴重出血(4.2 % vs 2.5 %)和顱內出血(1.0 % vs 0.5 %)。應避免與華法林或其他抗凝血藥聯合使用，以降低出血風險。其他主要的不良反應是貧血、抑郁癥和皮疹。沃拉帕沙在FDA妊娠藥物分級中為B類，應避免在哺乳期使用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。嚴重肝功能受損患者慎用。

藥品評價/治療地位：心臟病患者具有更高的心血管事件風險，包括心肌梗死、卒中和心血管疾病造成的死亡。所有急性冠脈綜合征患者，不論是否接受經皮冠狀動脈介入治療，都應接受1年期雙重抗血小板(DAPT)治療，阿司匹林聯合P2Y12抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷或替卡格雷)。與氯吡格雷相比，普拉格雷和替卡格雷更有效，但有更高的出血風險。外周動脈疾病患者的標準治療是單用阿司匹林，如果患者不耐受阿司匹林，可以使用氯吡格雷。盡管使用阿司匹林聯合P2Y12抑制劑治療，血小板仍然可能活化，因而可以解釋DAPT標準治療下動脈粥樣硬化復發事件。凝血酶是最有效的血小板活化抑制劑，通過蛋白酶激活受體直接作用于血小板。沃拉帕沙是首個 PAR-1拮抗劑家族的抗血小板藥物，通過作用于與阿司匹林、P2Y12抑制劑不同的機制，來抑制與凝血酶相關的血小板聚集[4]。尚無關于沃拉帕沙作為單藥治療或替代P2Y12抑制劑二線治療地位的臨床研究。在心梗后患者藥物治療中，沃拉帕沙不應代替阿司匹林或P2Y12抑制劑，而應當與標準抗血小板藥物(阿司匹林和/或氯吡格雷)聯合使用。沃拉帕沙與其他抗血小板藥物聯用的臨床經驗有限。沃拉帕沙聯合標準治療(阿司匹林和/或氯吡格雷)是否優于阿司匹林和普拉格雷或阿司匹林和替卡格雷聯合治療仍有待研究[5]。

1.2 屈昔多巴 屈昔多巴(D roxidopa)批準用于成人神經源性體位性低血壓(Neurogenic orthostatic hypotension，NOH)的治療。NOH可導致患者直立傾斜或站立時血壓下降從而引起頭暈、頭昏、視力模糊、疲勞和昏厥等致衰癥狀。NOH源于患者初級自主神經衰竭(帕金森氏病、多系統萎縮和純自主神經衰竭)，多巴胺β-羥化酶缺乏或非糖尿病植物神經病變，NOH是一種罕見的、慢性疾病。屈昔多巴對NOH的治療作用的確切機制尚不清楚，其中之一可能是藥物經多巴脫羧酶直接代謝為去甲腎上腺素，進而通過誘導外周動脈和靜脈血管收縮增加血壓。FDA通過快速審批程序批準屈昔多巴上市，該程序對于屈昔多巴適應證的批準僅是基于其短期緩解頭暈的臨床療效數據，這些短期數據預示其可能具有良好的緩解頭暈的長期療效。快速審批程序可為患者提供急需的治療藥物，與此同時藥廠應進行藥物長期治療的臨床試驗，繼續對藥物的長期療效進行驗證。屈昔多巴的有效性是建立在兩個歷時兩周的臨床試驗。與安慰劑組相比，NOH患者服用治療藥物后癥狀得到改善并提高了日常活動能力。屈昔多巴超過2周的治療效果尚不確定。應對患者定期評估以確定該藥可否繼續改善患者的癥狀[6]。臨床試驗中患者最常見的不良反應為頭痛、頭暈、惡心、血壓升高和疲勞。黑框警告警示屈昔多巴具有導致患者平躺血壓升高的風險(仰臥位高血壓)。該風險在有原發性自主神經功能障礙患者中很常見，并可導致卒中事件發生。應提醒患者睡眠時需抬高頭部和上身。在治療之前和治療期間應監測仰臥血壓，在增加劑量時應更頻繁監測血壓。

屈昔多巴起始劑量為每次100mg，每日3次；最高每次600mg，每日3次。屈昔多巴是FDA妊娠藥物分級C類，應避免在哺乳期婦女中使用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。藥物及其活性代謝產物經腎清除，嚴重腎功能受損患者臨床使用經驗有限。

藥品評價/治療地位：NOH治療的目標是改善患者癥狀而不是恢復正常的血壓，手段包括藥物和非藥物治療。藥物治療包括早前FDA批準的α1受體激動劑米多君(Midodrine)。米多君于1996年獲批用于NOH，其療效僅基于其對NOH患者站立收縮壓的改善(1分鐘站立收縮壓)，其對患者癥狀改善和提高日常生活活動能力的臨床療效需開展相應的臨床研究來評估。相關臨床試驗在2012年才開展，尚無結果[7]。鑒于這種情況，FDA目前要求治療體位性低血壓的藥物，臨床療效終點應是患者癥狀的改善，而不僅僅是站立收縮壓的變化。臨床試驗表明，屈昔多巴短期使用可增加站立收縮壓并改善NOH患者癥狀。屈昔多巴和米多君均具有增加患者仰臥位血壓的副作用。屈昔多巴長期使用的有效性，尚需臨床試驗和使用予以確定。

2 呼吸系統疾病治療藥物

2.1 奧達特羅 奧達特羅(Olodaterol)是長效β2受體激動劑(LABA)，用于緩解慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的氣導阻塞癥狀。奧達特羅經口吸入使用，每日一次，為維持治療使用，不能用于COPD急性加重或哮喘治療。

該藥的批準是基于4個相同的、為期48周的隨機雙盲臨床試驗結果[8,9]。試驗納入3104例中度至重度COPD 患者，其中大部分患者還同時服用其他治療肺部疾病的藥物。患者被隨機分為治療組(奧達特羅，5μg，每日1次)，對照組1(福莫特羅，12μg，每日2次)和對照組2(安慰劑)。療效終點包括FEV1 AUC(0-3h)和FEV1谷值。與對照組相比，在試驗12和24周，奧達特羅顯著增加FEV1 AUC(0-3h)和FEV1谷值。奧達特羅與福莫特羅的療效和不良反應無顯著差異。與安慰劑組相比，奧達特羅可改善患者呼吸道癥狀，并減少白天和夜間COPD急性緩解藥物的使用。

臨床試驗中，常見的不良反應包括鼻咽炎、上呼吸道感染、支氣管炎、泌尿系感染，咳嗽、頭暈、皮疹、腹瀉、腰痛和關節痛。全身性不良反應通常是溫和的，但可以包括骨骼肌肉震顫、失眠、心悸、心動過速、QTc間期延長、低鉀血癥和高血糖等。慢性使用可產生耐藥性。

奧達特羅與非保鉀利尿劑一起使用，可加重低鉀血癥并可導致心電圖變化。與其他可延長QT間期藥物(例如MAO抑制劑、三環抗抑郁藥)同時使用可能導致累加的心血管作用。與其他長效β2-受體激動劑類似，藥品說明書有奧達特羅增加與哮喘有關的死亡風險的黑框警示。

奧達特羅劑量，每次吸入兩次(每次2.5μg)，每日1次。藥物屬FDA妊娠C類。藥物及其代謝物可能分泌到乳汁中，哺乳期慎用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：中度至重度COPD患者，常規吸入長效支氣管擴張劑(β2激動劑、抗膽堿能藥或聯合使用)可以減輕癥狀，改善肺功能，降低COPD惡化的頻率。對于重度COPD患者伴隨頻繁發作，除使用長效β2受體激動劑/抗膽堿能治療組合，建議增加吸入糖皮質激素治療[10]。奧達特羅是第三個可每日1次給藥的長效β2受體激動劑，其他兩個分別是之前批準的茚達特羅和維蘭特羅。維蘭特羅僅限于復合方劑，維蘭特羅/長效抗膽堿能或維蘭特羅/皮質類固醇糠酸氟替卡松。臨床上沒有奧達特羅與茚達特羅的療效直接比較。一個包括18個臨床試驗的Meta分析結果表明，這兩個藥療效類似[11]。綜上所述，奧達特羅的療效和安全性類似于每日2次服用的福莫特羅和每日1次服用的茚達特羅。

2.2 吡非尼酮和尼達尼布 吡非尼酮(Pirfenidone)和尼達尼布(Nintedanib)用于治療特發性肺纖維化(Idiopathic Qulmonary Fibrosis，IPF)。吡非尼酮確切作用機制未知，但該藥物被認為可抑制促纖維化生長因子，特別是轉化生長因子(TGF)β-1。尼達尼布是酪氨酸激酶抑制劑，通過結合到受體生長因子，包括血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)，來降低成纖維細胞的活性。

FDA對吡非尼酮的批準是基于包括555例輕度至中度IPF患者的隨機、雙盲ASCEND試驗[12]。納入患者被隨機分配到口服吡非尼酮(2403mg/d)組或安慰劑組，療效主要終點指標為在52周時FVC與基線比較的下降事件或死亡事件。相比于安慰劑組，16.5%治療組患者達到治療終點，安慰劑組31.8%達到治療終點。各種原因的死亡率沒有顯著差異(吡非尼酮4% vs 安慰劑組7.2%，P=0.1)。主要不良反應為惡心(36%)和皮疹(28%)，癥狀通常為輕微至中度。吡非尼酮為FDA妊娠C類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

吡非尼酮維持劑量為口服每次801mg，每日3次。藥物主要經CYP1A2代謝，與CYP1A2強抑制劑(氟伏沙明)或強誘導劑(卡馬西平)聯合使用時，應調整吡非尼酮劑量。

FDA對尼達尼布的批準是基于2個包括1066例輕度至中度IPF患者的隨機、雙盲試驗(INPULSIS-1和INPULSIS-2)[13]。在2個試驗中，主要終點為FVC年下降率，治療組與安慰劑組相比有顯著統計學差異(尼達尼布組114.7和113.6m L vs 安慰劑組239.9和207.3m L)。患者出現首次急性發作(次要終點)，僅在INPULSIS-2有顯著差異。各種原因的死亡率沒有顯著差異(尼達尼布組5.5% vs 安慰劑組7.8%，P=0.14)。臨床試驗主要不良反應為腹瀉(60%以上)，通常是輕度至中度反應，但有約5%患者需停藥。大約25%的患者出現惡心，10%左右出現嘔吐。尼達尼布為FDA妊娠D類，哺乳期禁用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

尼達尼布維持劑量為口服每次150mg，每日2次。藥物是P-糖蛋白(P-gp)底物并可被CYP3A4少部分代謝。應避免與具有雙重P-gp和CYP3A4誘導劑作用的藥物(如卡馬西平)聯合使用。與具有雙重P-gp和CYP3A4抑制劑作用的藥物(如酮康唑)聯合使用時，可能需要調整尼達尼布劑量或暫時中斷治療。

藥品評價/治療地位：IPF是一種原因不明的慢性肺部疾病，特點是異常肺纖維增生，導致肺部疤痕和肺功能破壞。它是特發性間質性肺疾患的一部分，通常是致命的，平均存活期低至2至3年。在這兩個藥批準之前，晚期IPF患者唯一延長生存期的治療方法是肺移植，移植后的5年存活率約為44%[14]。臨床試驗表明，吡非尼酮和尼達尼布可以減緩輕度至中度IPF患者肺功能下降的比率。目前尚不知哪一個臨床療效更好。這兩個藥對晚期患者的治療效果仍有待確定。

3 糖尿病新藥

3.1 達帕格列凈和艾格列凈 達帕格列凈(Dapaglifozin)和艾格列凈(Empagliflozin)為口服降糖藥，用于治療2型糖尿病。二者是鈉-葡萄糖2型轉運體(SGLT2)抑制劑。SGLT2是一種膜蛋白，主要表達于腎臟近端小管，負責葡萄糖負荷的80%-90%的再攝取。SGLT2抑制劑降低腎糖的重新吸收，增加尿中葡萄糖排泄，從而導致血糖水平的降低。

在2型糖尿病患者中的的隨機、雙盲臨床試驗表明，與安慰劑相比，達帕格列凈單一使用或與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀和胰島素合并使用，可顯著降低患者的HbA1c。在其他研究中，達帕格列凈聯合二甲雙胍不劣于有效對照藥物格列吡嗪。初始治療達帕格列凈聯合二甲雙胍比單獨二甲雙胍更有效。達帕格列凈治療也可導致收縮壓降低3～5 mmHg和體重減輕2～4 kg[15]。臨床試驗不良反應主要是生殖器真菌感染和泌尿道感染的風險增加，尤其是在女性中。達帕格列凈單獨使用時，無輕微或嚴重的低血糖的報道。艾格列凈具有類似的臨床試驗療效和不良反應[16]。

達帕格列凈起始劑量5m g，每日一次(最高10mg)。藥物主要經腎臟排除(75%)，中度或嚴重腎功能不全患者(GFR<60mL/min/1.73m2)禁忌使用。藥物為FDA妊娠藥物分級C類，哺乳期慎用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。臨床試驗中，達帕格列凈治療組出現4例膀胱癌，這是否由于達帕格列凈的使用未知。膀胱癌患者應禁忌使用。

艾格列凈起始劑量1 0 m g，每日1 次(最高25mg)。藥物經腎臟排除(54.4%)，腎功能不全患者(GFR<45m L/m in/1.73m2)禁忌使用。藥物為FDA妊娠藥物分級C類，哺乳期慎用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：達帕格列凈、艾格列凈和2013年批準的卡格列凈同屬SGLT2抑制劑。其他糖尿病藥有以下8類：雙胍類、磺酰脲類、格列奈類、GLP-1激動劑、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制劑和胰島素。盡管所有這8類藥物的作用機制不同，但大部分是依賴于胰島素，通過刺激胰島素的分泌或提高在靶組織中的胰島素敏感性來降低高血糖。他們對負責葡萄糖重新吸收的腎臟無藥理作用，因而不影響身體的葡萄糖負荷。SGLT2抑制劑的獨特機理在于其降低腎糖的重新吸收，增加尿中葡萄糖排泄，從而降低身體的葡萄糖負荷，導致血糖水平的降低。臨床試驗表明SGLT2抑制劑可單獨或與其他類的糖尿病藥聯合使用控制和降低血糖。

理想的降血糖藥物除了控制血糖，還應當影響和降低心血管危險因素諸如體重增加、高血壓和低血糖的發生。肥胖可導致胰島素抵抗作用，各類別的降糖藥對體重有不同的影響：GLP-1受體激動劑可降低體重；雙胍類、DPP-4抑制劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑是體重中性；磺酰脲類、噻唑烷二酮、格列奈類和胰島素可增加體重[16]。SGLT2抑制劑可導致溫和的藥物引起的利尿作用，降低體重(2～4 kg)和舒張壓(3～5 mmHg)。SGLT2抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑沒有增加低血糖發生的內在風險，但這些試劑如SGLT2抑制劑與磺酰脲或胰島素聯合給藥時則增大產生低血糖的風險[16]。很多2型糖尿病患者高發心腦血管疾病，降血糖藥物對心血管事件的長期臨床影響是很重要的。目前，SGLT2抑制劑對心血管事件的影響，尚缺乏長期的試驗數據。

SGLT2抑制劑耐受性良好，最常見的副作用是泌尿系統感染，但很少需要停藥。雖然尚未建立因果關系，存在SGLT2抑制劑治療增加膀胱癌潛在風險的憂慮。臨床試驗中，達帕格列凈治療組出現了4例膀胱癌，但艾格列凈和卡格列凈未顯示出風險的增加。SGLT2抑制劑治療的效益風險比尚需長期的臨床試驗和使用予以確定。

由于SGLT2抑制劑從2013年剛進入臨床使用，臨床上也缺乏3個SGLT2抑制劑直接的療效比較以及他們與其他類別降糖藥的比較，他們在糖尿病治療中的總體地位也有待進一步確立。

3.2 阿必魯肽和度拉糖肽 阿必魯肽(Albiglutide)和度拉糖肽(Du laglutide)為注射用降糖藥，用于治療2型糖尿病。他們是GLP-1受體激動劑。GLP-1是由腸中L細胞產生的內源性腸促胰島素激素。食物的攝入促進GLP-1的釋放，GLP-1激活在胰腺β細胞的受體，導致cAMP水平的增加和胰島素分泌作用的增強。GLP-1受體激動劑還可降低血清胰高血糖素的濃度，減緩胃排空和促進飽腹感。

阿必魯肽的批準是基于8 個3 期臨床試驗(HARMONY1-8)，研究了5000例2型糖尿病患者，阿必魯肽作為單一療法以及與其他常用降糖藥如二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮和胰島素的聯合治療[17]。臨床研究表明，2型糖尿病患者中對HbA1c的降低，阿必魯肽優于安慰劑、西格列汀和格列美脲，藥效與胰島素相當，HbA1c基線降低范圍從-0.55%到-0.9%不等。體重變化從+0.28kg到-1.21 kg不等。阿必魯肽與利拉魯肽和吡格列酮的非劣效性比較試驗結果沒有達到預期。阿必魯肽與利拉魯肽非劣效性直接對比試驗(HARMONY 7)，未達到對HbA1c降低的非劣效性標準(阿必魯肽-0.78% vs 利拉魯肽-0.99%，P=0.0846)。同時利拉魯肽比阿必魯肽可更有效的減少體重(利拉魯肽-2.19 kg vs 阿必魯肽-0.64 kg，P<0.0001)。阿必魯肽最常見的副作用是上呼吸道感染(14%)、腹瀉(17%)、惡心(11%)以及注射部位反應(11%)。

阿必魯肽抑制DPP-4的降解并可與白蛋白結合，具有長半衰期(5-7d)，從而允許每周1次給藥。藥物為粉末劑型，必須配制為溶液使用。維持劑量為30-50mg 皮下注射。腎功能不全患者(GFR<15mL/m in/1.73m2)無劑量使用建議。藥物為FDA妊娠藥物分級C類，有可能分泌到乳汁中，哺乳期慎用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

度拉糖肽的批準是基于6 個3 期臨床試驗(AWARD 1-6)，研究了2型糖尿病患者，度拉糖肽作為單一療法以及與其他常用降糖藥如二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮和胰島素的聯合治療[18]。在這些試驗中，度拉糖肽每周1次治療可顯著降低HbA1c(基線降低0.62%-1.51%)，療效優于安慰劑、二甲雙胍、西格列汀、艾塞那肽和甘精胰島素。體重基線變化從+0.86 kg到-3.03 kg不等。與利拉魯肽的直接比較(AWARD-6)表明，度拉糖肽對HbA1c的降低不劣于利拉魯肽(度拉糖肽-1.42% vs 利拉魯肽-1.36%，P<0.0001)。但是利拉魯肽比度拉糖肽可更有效的減少體重(利拉魯肽-3.61 kg vs -2.90 kg度拉糖肽)。臨床試驗最常見的不良反應為惡心(21%)、腹瀉(13%)、嘔吐(13%)、腹痛(9%)、食欲下降(9%)、消化不良(6%)和疲勞(6%)。這些作用被認為是輕度的為48%，中度43%，重度11%。注射部位反應只發生在0.5%的藥物治療患者。

度拉糖肽具有長半衰期(5d)，從而允許每周1次給藥。藥物為溶液劑型，無需配制。維持劑量為0.75-1.5mg皮下注射。腎功能不全包括腎衰竭患者無需劑量調整。藥物為FDA妊娠藥物分級C類，有可能分泌到乳汁中，哺乳期慎用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

藥品評價/治療地位：GLP-1受體激動劑包括之前批準的艾塞那肽和利拉魯肽。艾塞那肽有速釋和緩釋兩種制劑，速釋劑型需每日2次給藥，緩釋劑型可每周1次使用。利拉魯肽半衰期短，需每日1次使用。GLP-1受體激動劑最常見的不良反應是胃腸道作用和注射部位反應，反應的比率、嚴重性和持續時間存在個體差異。GLP-1受體激動劑在動物中可導致甲狀腺C-細胞腫瘤，未知在人體中是否會導致甲狀腺C-細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌。相關性未能從臨床或非臨床研究中予以確定。藥物禁忌用于有個人或家庭甲狀腺髓樣癌病史的患者，對有多發性內分泌腺瘤綜合征的患者也禁忌使用。藥物使用很少會引起急性胰腺炎。

目前2型糖尿病可選藥物種類包括雙胍類、磺酰脲類、格列奈類、GLP-1激動劑、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、SGLT2抑制劑和胰島素。二甲雙胍仍然是2型糖尿病的一線治療藥物。如果二甲雙胍沒有達到控制血糖目標或患者不能忍受二甲雙胍的副作用，美國糖尿病協會推薦個性化的方式來選擇二線藥物。GLP-1受體激動劑因為具有良好的降糖效果，可減輕體重以及低血糖的風險低，是具有吸引力的二線藥物[19]。然而，GLP-1受體激動劑的胃腸副作用可能會限制其在一些患者中使用。與口服降糖藥相比，必須通過皮下注射給藥，因此需要額外的給藥裝置和患者用藥教育。

臨床上無阿必魯肽和度拉糖肽對2型糖尿病患者療效和安全性的直接比較試驗。這兩個藥物相比于利拉魯肽，具有長半衰期，可每周1次給藥。利拉魯肽對減輕體重的影響最大(2014年12月23日FDA批準利拉魯肽可作為長期體重管理藥物)。度拉糖肽已經證明療效不劣于利拉魯肽。相比于利拉魯肽，阿必魯肽沒有達到非劣效性比較的標準。然而，阿必魯肽胃腸道不良反應率較低，對那些不能耐受利拉魯肽的患者，可以選擇阿必魯肽。

阿必魯肽、度拉糖肽和利拉魯肽長期使用的安全性還有待臨床上進一步確立。

[1] Morrow DA,Braunwald E, Bonaca MP, et al. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events [J]. N Engl J Med, 2012,366(15):1404-1413.

[2] Scirica BM, Bonaca MP, Braunwald E, et al. Vorapaxar for secondary prevention of thrombotic events for patients with previous myocardial infarction: a prespecified subgroup analysis of the TRA 2oP-TIMI 50 trial [J]. Lancet, 2012, 380(9850):1317-1324.

[3] Bonaca MP, Scirica BM, Creager MA, et al. Vorapaxar in patients with peripheral artery disease: results from TRA2oP-TIMI 50 [J]. Circulation, 2013,127(14):1522-1529, 9e1–6.

[4] Poole RM, Elkinson S. Vorapaxar: first global approval [J]. Drugs, 2014, 74:1153-1163.

[5] Vorapaxar (Zontivity) for prevention of thrombotic cardiovascular events [J]. Med Lett Drugs Ther, 2014, 56 (1451):85-86.

[6] Keating GM. Droxidopa: a review of its use in symptomatic neurogenic orthostatic hypertension [J]. Drugs, 2015,76(2):197-206.

[7] Biaggioni I. New developments in the management of neurogenic orthostatic hypotension[J]. CurrCardiol Rep, 2014,16:542-550.

[8] Ferguson GT, Feldman GJ, Hofbauer P, et al. Efficacy and safety of olodaterol once daily delivered via Respimat in patients with GOLD 2-4 COPD: results from two replicate 48-week studies [J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2014,9(1):629-645.

[9] Koch A, PizzichiniE, Hamilton A, et al. Lung function efficacy and symptomatic benefit of olodaterol once daily delivered via Respimat versus placebo and formoterol twice daily in patients with GOLD 2-4 COPD: results from two replicate 48-week studies[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2014,9(1):697-714.

[10] Gibb A，Yang LPH. Olodaterol: first global approval[J]. Drugs, 2013,73(16):1841-1846.

[11] Anzueto RNS, Hamilton A, Diss B, et al. Once-daily long-acting beta-agonists for chronic obstructive pulmonary disease: an indirect comparison of olodaterol and indacaterol [J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2014, 9(1):813-824.

[12] King TE， Bradford WZ，Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis [J]. N Engl J Med, 2014, 370(22):2083-2092.

[13] Richeldi L， du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2014,370(22):2071-2082.

[14] Covvey JR, Manc l EE. Recent evidence for pharmacological treatments of idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Ann Pharmarcother, 2014,48(12):1611-1619.

[15] Aylsworth A， Dean Z，VanNorman C，et al. Dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes [J]. Ann Pharmacother, 2014, 48(9):1022-1208.

[16] Scott LJ. Empagliflozin: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Drugs, 2014, 74:1769-1784.

[17] Trujillo JM，Nuffer W. Albiglutide: A new GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes[J]. Ann Pharmacother, 2014, 48(11):1494-1501.

[18] S a n f o r d M. D u l a g l u t i d e: f i r s t g l o b a l a p p r o v a l[J]. Drugs,2014,74:2097-2103.

[19] Trujillo JM，Nuffer W. GLP-1 receptor agonists for type 2 diabetes mellitus: recent developments and emerging agents[J]. Pharmacotherapy, 2014, 34(11):1174-1186.