雙環醇片治療慢性HIV感染者抗病毒治療相關藥物性肝損傷的臨床療效觀察

趙建榮　彭干成　謝榮慧

雙環醇片治療慢性HIV感染者抗病毒治療相關藥物性肝損傷的臨床療效觀察

趙建榮彭干成謝榮慧

目的觀察雙環醇片治療慢性HIV感染者抗病毒治療相關藥物性肝損傷的臨床效果與安全性。方法 通過隨機、對照、前瞻性設計，61例慢性HIV感染者抗病毒治療后出現藥物性肝損傷的患者入組研究，其中治療組31例，在常規高效抗逆轉錄病毒治療同時服用雙環醇片，25 mg，3次/d；對照組30例，在常規高效抗逆轉錄病毒治療同時服用硫普羅寧腸溶片，200 mg，3次/d。療程均為4周。觀察兩組治療前及治療后2周、4周血清ALT、AST、TBil和ALP變化，并觀察記錄血常規、尿常規、腎功能等指標及其他不良醫療事件。結果 治療組在肝功能指標與綜合療效改善方面明顯優于對照組（P＜0.01，P＜0.05），兩組患者均未出現嚴重不良事件。結論 雙環醇片可有效治療慢性HIV感染者抗病毒治療引起的藥物性肝損傷，療效確切，安全性好。

慢性HIV感染；高效抗逆轉錄病毒；肝損傷；雙環醇；硫普羅寧

藥物性肝損傷（DILI）是指藥物在治療過程中，肝臟由于藥物的毒性損害或對藥物的過敏反應所致的疾病，也稱為藥物性肝炎［1］。隨著高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）的實施，對人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者生存質量及時間產生積極影響，發病率和死亡率下降。然而，HAART關聯的一系列藥物不良反應（ADR）也引起了臨床關注，包括短期和長期毒性反應，其中以肝臟損害為主，其次為超敏綜合征反應、反胃、頭痛、腹瀉和胰腺毒性反應等［2，3］，削弱了HAART獲益，甚至中斷HAART治療，目前報道由此導致的治療中斷接近32％［4］。本研究探討雙環醇片在慢性HIV感染患者中，相關抗病毒治療（ART）引起肝毒性反應中的保護作用及安全性。

資料和方法

一、研究對象

選擇2014年3月至2014年6月，檔案歸我院管理，定期門診隨訪的慢性HIV感染者初始抗病毒藥物治療相關藥物性肝損傷患者入組研究。入選標準：（1）慢性HIV感染診斷標準參照《艾滋病診療指南（2011版）》［5］，HIV檢測經酶聯免疫吸附實驗（ELISA）和蛋白印跡法（WB）測定；（2）藥物性肝損傷的評判標準符合急性藥物性肝損傷因果關系評價標準表（RUCAM簡化評分系統）［6］；（3）ALT、AST、TBil和ALP 4項中至少1項異常，具體標準為：ALT和（或）AST水平在正常值上限（ULN）1.5～5倍，TBil在ULN 2倍以內，ALP水平在ULN 2倍以內；（4）無飲酒習慣和特殊用藥史。排除標準：（1）其他原因引起的肝功能異常，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病等；（2）肝衰竭及肝功能失代償；（3）血肌酐大于ULN 1.5倍以上者；（4）合并惡性腫瘤及其它嚴重全身性疾病或感染性疾病；（5）孕婦、哺乳期婦女或準備受孕的育齡婦女。本研究共入組62例患者，其中男46例，女16例。年齡在23歲～73歲之間，平均年齡為40.24±8.80歲。入選者在知情條件下，簽署知情同意書，并經醫院醫學倫理委員會批準，進入臨床研究。受試者隨機分為治療組（雙環醇片組）和對照組（硫普羅寧腸溶片組），前瞻性對比兩組方案相關療效與安全性。研究中，1例受試者出現重度肝損傷，按重癥肝炎處理，并作為脫落病例提前停藥終止研究。

二、標本采集與測定

治療前，所有患者采用ELISA法和膠體金法測HIV抗體，bDNA法測HIV病毒載量，流式細胞儀測CD4+T淋巴細胞計數；ELISA法測HCV抗體，熒光PCR法進行HCV RNA定量檢測；美國雅培公司生產試劑檢測HBV血清標記物；羅氏C501全自動生化分析儀檢測肝功能、腎功能、血常規。

三、抗病毒治療方案

受試者根據臨床情況，科學合理地治療原發疾病。其中齊多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）+依非韋倫（EFV）16例，AZT+3TC+克立芝（LPV/r）6例，AZT+3TC+奈韋拉平（NVP）3例，替諾福韋（TDF）+3TC+EFV 31例，TDF+3TC+LPV/r 4例，TDF+3TC+NVP 1例。

四、研究方法

隨機將受試者分為治療組和對照組。治療組（31例）：在常規護肝退黃（維生素C、熊去氧膽酸等）基礎上聯用雙環醇片（北京協和藥廠）75 mg/d（25 mg，tid）。對照組（30例）：在常規護肝退黃（維生素C、熊去氧膽酸等）基礎上聯用硫普羅寧腸溶片（河南新誼藥業集團公司），600 mg/d（200 mg，tid）。兩組療程均為4周，治療期間患者每2周隨訪1次。

五、觀察指標

服藥后第2周、第4周檢查血生化、血常規及尿常規，第4周檢查CD4+T淋巴細胞計數。觀察臨床表現及體征變化，記錄不良反應。

六、療效評價標準

按以下兩種情況分別進行療效評估：

（一）對治療前只有1項肝功能指標（如ALT、AST、TBiL、ALP中任1項）異常者，按下列標準評估療效：

顯效：治療后肝功能指標恢復正常；

有效：治療后肝功能指標較基線期下降≥50％，但未恢復正常；

無效：治療后肝功能指標無明顯變化或改善未達到上述顯效和有效標準。

（二）對治療前有兩項或兩項以上肝功能指標（如ALT、AST、TBiL、ALP 4項中任意兩項或以上）異常者按下列標準評估療效：

顯效：治療前異常的肝功能指標（ALT、AST、TBiL、ALP）全部恢復正常；

有效：治療前異常的肝功能指標（ALT、AST、TBiL、ALP）雖未全部復常，但有至少兩個肝功能指標較基線期下降≥50％；

無效：治療后肝功能指標無明顯變化或改善未達到上述顯效和有效標準。

總有效率=［（顯效例數+有效例數）/總例數］× 100％。

七、統計學處理

全部數據采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以均值±標準差（ˉx±s）表示；每個分組每個時間點均值的兩兩比較采用重復測量數據多重比較配對的t檢驗進行分析；基線期數據組間比較采用獨立樣本的t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。統計檢驗為雙側檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義，P＜0.01為差異具有顯著性統計學意義。

結　果

一、一般情況

61例患者入組研究，隨機分配為治療組與對照組。兩組患者在年齡、性別、體重、肝損傷程度和基線期血清生化指標等方面差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

二、血清生化指標的變化情況

治療4周后，兩組患者的血清生化指標在各自治療前后不同時間的3次測量之間，差異具有顯著性統計學意義（P＜0.01）；治療2周和4周后與基線期相比，差異亦具有顯著性統計學意義（P＜0.01）；治療2周和4周后，ALT和AST的兩組間差異具有顯著性統計學意義（P＜0.01），且分組因素與時間因素存在交互作用（P＜0.05），提示兩組ALT和AST變化趨勢不同，治療組ALT和AST改善程度更為明顯。詳見表2。

三、兩組綜合療效比較

治療4周后，兩組患者肝損傷癥狀和體征均有不同程度的改善或消失。治療組的總有效率明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，詳見表3）。

四、兩組CD4+T淋巴細胞計數比較

治療第4周，兩組CD4+T淋巴細胞計數分別為（551.87±192.58）/mm3和（519.53±229.54）/mm3，差異無統計學意義（P＞0.05）。

五、不良反應

受試者在治療過程中未見明顯保肝藥物相關的不良反應發生。治療前后血尿常規、腎功能均無顯著性變化。

表1　兩組基線時臨床基礎特征比較

表2　兩組患者治療前后肝功能指標變化情況

表3　兩組患者治療總有效率的比較

討　論

抗病毒治療相關的肝損傷影響HIV感染者治療依從性、住院率增加、甚至危及生命［2，7］。目前HAART方案基于作用機制分為3類：核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIs），非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）和蛋白酶抑制劑（PIs）［3］。每類藥物均可導致藥物性肝損傷，發生時間平均5周～2.5月，發生率8％～23％，且涉及不同機制［2，8-11］，包括藥物劑量依賴性毒性、過敏反應、特異質反應、線粒體毒性及免疫重建［2，3］。其中，NVP肝毒性較為常見［3，12，13］。若重疊其他病毒感染，如HBV、HCV、巨細胞病毒或單純皰疹病毒；預防機會性感染，如肺炎和結核，進而聯合可能的肝毒性藥物應用；酗酒；老年患者等，肝損傷風險增加［3，11］。發生藥物性肝損傷時，主要表現為輕到中度無癥狀性肝酶升高，癥狀性肝炎，黃疸罕見，輕度肝腫大，死亡病例也可見到［3，11］。

雙環醇是在研究五味子的基礎上研發的一種人工合成治療肝炎的新藥，為聯苯雙酯新一代衍生物［14，15］。研究證實，雙環醇片對多種實驗性肝損傷和肝纖維化均有明顯的保護作用，并具有顯著的抗炎活性。其作用機制與清除自由基、保護生物膜和線粒體功能、抑制氧化損傷、誘導體內抗氧化物的產生等密切相關［14-16］。基礎研究證實，雙環醇片對刀豆蛋白A、順鉑、四環素、酒精等引起的肝損傷均具有保護作用［14-16］。黎 燦 等［17］臨床研究表明，預 防 性 應 用雙環醇片聯合HAART治療，可明顯降低HAART相關肝損傷發生率，治療組與對照組藥物性肝損害的發生率分別為2.4％（1/41）對17.1％（21/133），且發生藥物性肝損害的22例患者經雙環醇片治療后肝功能明顯好轉。宋巍研究［18］顯示，雙環醇片預防性治療可對抗抗病毒藥物NVP引起的藥物性肝損傷的發生率。

本研究對初始HAART治療后肝功能異常患者，結合排他性診斷及RUCAM評分，通過隨機平行對照研究顯示，雙環醇片治療HAART相關藥物性肝損傷，可顯著降低氨基轉移酶水平，對比硫普羅寧腸溶片可快速復常肝臟指標，進而改善患者的臨床癥狀與體征，總有效率亦優于后者（77.42％對50.00％），臨床療效差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療后，對血液系統、電解質、肝腎功能無不良反應，對HAART治療無潛在的影響。

本研究因樣本均衡性、抗病毒藥物肝損傷的異質性、HAART組方的差異等，雙環醇對不同 HAART方案相關DILI療效的優缺點、在不同等級HAART相關性DILI方面的療效，均有待進一步研究。

研究表明，雙環醇片能夠有效治療HAART相關DILI，保肝抗炎作用迅速顯著，且安全性好，可改善患者依從性，減少HAART治療的中斷。

1厲有名.藥物性肝損害的臨床類型及診斷策略.中華肝臟病雜志，2004，12：445-446.

2Inductivo-Yu I，Bonacini M.Highly active antiretroviral therapyinduced liver injury.Curr Drug Saf，2008，3：4-13.

3Neuman MG，Schneider M，Nanau RM，et al.HIV-Antiretroviral Therapy Induced Liver，Gastrointestinal，and Pancreatic Injury.Int J Hepatol，2012：Article ID 760706.

4Bica I，McGovern B，Dhar R，et al.Increasing mortality due to endstage liver disease in patients with human immunodeficiency virus infection.Clin Infect Dis，2001，32：492-497.

5中華醫學會感染病學分會艾滋病學組.艾滋病診療指南（2011版）.中華傳染病雜志，2011，29：629-640.

6Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings：application to drug-induced liver injuries.J Clin Epidemiol，1993，46：1323-1330.

7Nunez M.Clinical syndromes and consequences of antiretroviralrelated hepatotoxicity.Hepatology，2010，52：1143-1155.

8Coffie PA，Tonwe-Gold B，Tanon AK，et al.Incidence and risk factors of severe adverse events with nevirapine-based antiretroviral therapy inHIV-infected women.MTCT-Plus program，Abidjan，C?te d＇Ivoire.BMC Infect Dis，2010，10：188.

9van Griensven J，Zachariah R，Rasschaert F，et al.Stavudine-and nevirapine-related drugToxicity while on generic fixed-dose antiretroviral treatment：incidence，timing and risk factors in a three-year cohort in Kigali，Rwanda.Trans R Soc Trop Med Hyg，2010，104：148-153.

10Jones M，Nú?ez M.Liver toxicity of antiretroviral drugs.Semin Liver Dis，2012，32：167-176.

11Li ZC，Li HJ，Dai LL，et al.Liver injury inHIV-1-infected patients receiving non-nucleosides reverse transcriptase inhibitorsbased antiretroviral therapy.Chin Med J（Engl），2010，123：3587-3590.

12Schouten JT，Krambrink A，Ribaudo HJ，et al.Substitution of nevirapine because of efavirenz toxicity in AIDS clinical trials group A5095.Clin Infect Dis，2010，50：787-791.

13Wester CW，Thomas AM，Bussmann H，et al.Non-nucleoside reverse Transcriptase inhibitor outcomes Among combination antiretroviral therapy-treated adults in Botswana.AIDS，2010，24 Suppl 1：S27-S36.

14閻莉，鄭作文.雙環醇的研究進展.科學技術與工程，2006，6：1232-1238.

15余凌虹，劉耕陶.五味子聯苯環辛烯類木脂素成分的結構與藥理活性關系和藥物創新.化學進展，2009，21：66-76.

16王宇明，李燕.雙環醇保肝抗炎藥理機制研究新進展.胃腸病學和肝病學雜志，2010，19：674-677.

17黎燦，梁欣，馬衛國.雙環醇防治抗艾滋病毒藥物性肝損害近期療效觀察.廣西醫學，2009，31：227-228.

18宋巍.雙環醇預防奈韋拉平致艾滋病患者藥物性肝損傷的隨機對照研究.中國實用醫藥，2014，9：110-111.

2015-03-18）

（本文編輯：易玲）

650301 昆明 云南省傳染病專科醫院內科（趙建榮，彭干成），感染門診（謝榮慧）

趙建榮，Email：zhaojr424@126.com