幽門螺桿菌感染與兒童過敏性紫癜的相關(guān)性研究

施亞娟

沈陽市兒童醫(yī)院內(nèi)三科，沈陽 110032

過敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）是兒童時期常見的血管炎之一，以非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、腹痛、胃腸道出血及腎炎為主要臨床表現(xiàn)。本病病因不清，誘發(fā)因素可能與感染、食物過敏、疫苗接種等有關(guān)，其中感染占第一位。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是胃部疾病主要病原，與慢性胃炎、消化性潰瘍、惡性胃病發(fā)病有相關(guān)性已得到醫(yī)學(xué)界較多認(rèn)同[1-2]，近年來研究表明，Hp感染可能與不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肝膽系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等相關(guān)[3-5]。也有Hp感染與HSP發(fā)病相關(guān)的研究報告[6]。本文主要對在本院診斷HSP符合納入標(biāo)準(zhǔn)患兒進(jìn)行Hp檢測、治療和隨訪。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2013年12月本院診斷HSP患兒176例為研究對象，所有病例均為首次在本院就診，男102例，女74例，其中初次發(fā)病71例，反復(fù)發(fā)作 105例（＞3次/年），腹型 HSP 118 例，伴有關(guān)節(jié)癥狀96例，伴有腎臟損害47例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2006年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟和歐洲兒科風(fēng)濕病學(xué)會（ELAR/PReS）制訂的HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，皮膚紫癜為必要條件，加上下面4條中至少1條即可診斷；彌散性腹痛；組織學(xué)檢查示以IgA為主免疫復(fù)合物沉積；急性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛；腎臟受累。②年齡≥4歲（因13C呼氣試驗需吞膠囊，太小不配合）。③有影響尿素13C膠囊呼氣試驗診斷結(jié)果的排除：1個月以內(nèi)使用過對Hp敏感抗生素制劑、質(zhì)子泵抑制劑等藥物；有上消化道急性出血1周內(nèi)（因可使Hp受抑制，可能造成試驗假陰性）；部分胃切除手術(shù)（可能造成同位素從胃中快速排空或者胃酸缺乏）。同時選取同期在本院保健科體檢的同齡正常兒童80例為對照組。將Hp陽性的HSP患兒102例隨機分為實驗組62例和常規(guī)組40例。

1.2 方法

所有HSP患兒空腹或禁食2 h以上，用尿素13C膠囊呼氣試驗（試劑盒為深圳市中核海得威生物科技有限公司產(chǎn)品）測Hp，陽性判斷值≥4.0±0.4，陽性判斷Hp感染；同期健康兒童（對照組）測試同上。Hp陽性HSP患兒隨機分為實驗組和常規(guī)組，常規(guī)組予支持和對癥治療，如抗組胺藥和鈣劑，西咪替丁和激素等；實驗組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上加入質(zhì)子泵抑制劑加兩種抗生素根除 Hp 的三聯(lián)方案，為阿莫西林 30～50 mg/（kg·d），克拉霉素 15～20 mg/（kg·d），奧美拉唑 0.8～1.0 mg/（kg·d），2周為1個療程，每個療程結(jié)束后復(fù)查尿素13C膠囊呼氣試驗，陰性停止三聯(lián)治療，1個月后復(fù)查再陰性示根除。HSP痊愈后專科門診隨訪，無腎臟受累隨訪半年，合并腎炎隨訪2～3年。針對是否進(jìn)行根除Hp治療觀察Hp感染HSP患兒的復(fù)發(fā)情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HSP組與對照組Hp陽性率的比較

HSP組Hp陽性率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=22.65，P＜0.05）（表 1）。

表1 HSP組與對照組Hp陽性率的比較

2.2 Hp陽性與陰性患兒腹型HSP發(fā)病率的比較

Hp陽性HSP組腹型HSP發(fā)病率高于Hp陰性HSP 組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=36.56，P＜0.05）（表2）。

表2 Hp陽性與陰性患兒腹型HSP發(fā)病率的比較

2.3 首次與反復(fù)發(fā)病HSP患兒Hp陽性率的比較

首次發(fā)病HSP組Hp陽性率低于反復(fù)發(fā)病HSP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.98，P＜0.05）（表 3）。

表3 首次與反復(fù)發(fā)病HSP患兒Hp陽性率的比較

2.4 Hp感染陽性HSP患兒復(fù)發(fā)率的比較

實驗組復(fù)發(fā)率低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.20，P＜0.05）（表 4）。

表4 Hp感染陽性HSP患兒復(fù)發(fā)率的比較

3 討論

HSP是兒童時期最常見的一種自身免疫性血管炎[8]，是一種可累及全身毛細(xì)血管為主，亦可波及小靜脈和小動脈的系統(tǒng)性免疫性血管炎。多發(fā)于學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童，首發(fā)癥狀以皮膚紫癜為主，部分病例伴有腹痛、關(guān)節(jié)痛或腎臟損害。HSP病因及致病機制未完全明確，目前認(rèn)為多種誘發(fā)因素如微生物感染（細(xì)菌、病毒、寄生蟲等）、藥物（抗生素、水楊酸類等）、食物過敏（乳類、蛋類、魚蝦等）、疫苗接種、花粉過敏等均可誘發(fā)。當(dāng)接觸上述因素時，在某些遺傳基礎(chǔ)上（HLA-DRB1*0及HLA-DR-DW35遺傳標(biāo)志在HSP患兒出現(xiàn)率顯著高于對照人群），發(fā)生病理免疫應(yīng)答，形成免疫復(fù)合物沉積于全身小血管壁，引起無菌性血管炎，嚴(yán)重者發(fā)生壞死性小動脈炎。大量研究顯示，B淋巴細(xì)胞多克隆活化為該病特征，患兒T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞CD40配體過度表達(dá)，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分泌大量IgA和IgE，產(chǎn)生大量IgA免疫復(fù)合物沉積于腎系膜、皮膚和腸道毛細(xì)血管進(jìn)而引起小血管炎性損傷。另外患兒血清腫瘤壞死因子-α、IL-6等異常釋放也參與HSP發(fā)生和發(fā)展[9]。

Hp于1983年首次被分離，革蘭氏染色陰性，光鏡下呈“S”形或弧形彎曲，電鏡下顯示單極多鞭毛、末端鈍圓、螺旋彎曲，對胃黏膜有特殊黏附作用。由于感染Hp后患者可終生帶菌，除非藥物根除治療。據(jù)世界胃腸病學(xué)組織統(tǒng)計，全球Hp感染率＞50%，人類是唯一傳染源。高危因素為貧窮、教育程度低、衛(wèi)生差、胃腸科醫(yī)生、兒童與父母同床[10]。我國兒童Hp感染率為20.6%～53.0%[11]。Hp感染已被證實是消化性潰瘍、慢性活動性胃炎等胃腸道疾病發(fā)生與復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因子之一，其所引起的胃腸外癥狀，如血小板減少性紫癜、不明原因缺鐵性貧血等也逐漸被發(fā)現(xiàn)和重視。近年已有報道Hp感染可能與某些皮膚病發(fā)病有關(guān)[12]。Hp感染與HSP的關(guān)系也逐漸引起人們的關(guān)注，1995年德國Reinauer等[13]首先報道1例21歲女性HSP患者存在Hp感染相關(guān)性慢性萎縮性胃炎，其根除Hp治療后皮膚紫癜臨床癥狀消失。Hp活動性感染的檢測方法有以下幾類。①侵入性：通過胃鏡獲取胃黏膜，可行胃黏膜Hp細(xì)菌培養(yǎng)、快速尿素酶實驗、組織染色鏡檢；②非侵入性：13C或14C-尿素呼氣試驗、糞便Hp抗原檢測、血清Hp抗體檢測。本文研究對象用13C尿素呼氣試驗（該試驗非侵入性，且無放射性，適合兒童），測80例正常健康兒童，Hp陽性23例（28.75%）；176例HSP患兒Hp陽性102例，陽性率57.95%；反復(fù)發(fā)作105例患兒Hp陽性率67.62%，明顯高于首次發(fā)病HSP患兒。

Hp感染導(dǎo)致HSP的致病機制未完全明確，可能與以下有關(guān)：定植和生存，Hp呈螺旋形，有鞭毛，有動力作用穿過胃黏液黏附胃黏膜；其代謝產(chǎn)物細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA）、空泡毒素（VacA）、熱休克蛋白 60（Hsp60）等致病因子刺激機體產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)有關(guān)[14]。Hp產(chǎn)生CagA與正常血管抗原有交叉反應(yīng)，Hp誘導(dǎo)產(chǎn)生Hsp60抗體能夠同時作用于Hp和血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他組織細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮損傷[15-16]。Hp感染特別是高毒力菌株感染后，諸多因素均可能在個體遺傳因素 （HLA-DW35陽性）基礎(chǔ)上產(chǎn)生體液和（或）細(xì)胞免疫紊亂，從而導(dǎo)致HSP發(fā)生。

總之，本研究中Hp感染在HSP患兒中檢出率高，尤其在腹型HSP及反復(fù)發(fā)作HSP患兒中。同時感染Hp患兒有病程長，易反復(fù)發(fā)作，多存在消化道癥狀的特點，顯示Hp感染可能是HSP發(fā)病的誘發(fā)因素之一及加重胃腸道癥狀的原因。對HSP患兒特別是腹型HSP及反復(fù)發(fā)作的患兒進(jìn)行Hp檢測，如Hp陽性在常規(guī)治療基礎(chǔ)上同時加用根除Hp治療，是減輕HSP的臨床癥狀、縮短療程、減少復(fù)發(fā)的有效方法之一。

[1]Lima VP，Siva-Fernandes IJ，Alves MK，et al.Prevalence of Helicobacter pylori genotypes （vacA，cagA，cagE and virB11）in gastric cancer in Brazilian′s patients：an association with histopathological parameters[J].Cancer Epidemiol，2011，35（5）：32-37.

[2]Inoue I，Mukoubayashi C，Yoshimura N，et al.Elevated risk of colorectal adenoma with Helicobacter pylori related chronic gastritis：a population based case-control study[J].Int J Cancer，2011，129（1）：2704-2711.

[3]Figura N，F(xiàn)ranceschi F，Santucci A，et al.Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection[J].Helicobacter，2010，15（S1）：60-68.

[4]Suzuki H，F(xiàn)ranceschi F，Nishizawa T，et al.Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection[J].Helicobacter，2011，16（S1）：65-69.

[5]Hasni S，Ippolito A，Illei GG.Helicobacter pylori and autoimmune diseases[J].Oral Dis，2011，17（7）：621-627.

[6]張小飛，趙學(xué)良，邱仁娜，等.兒童腹型過敏性紫癜與幽門螺桿菌感染關(guān)系探討[J].中國實驗診斷學(xué)，2010，14（8）：1309-1310.

[7]Ozen S，Ruperto N，Dillon MJ，et al.EULAR/PreS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides[J].Ann Rheum Dis，2006，65（7）：936-941.

[8]Yukihiko Kawasaki.The pathogenesis and treatment of pediatric Henoch-Scho nlein purpura nephritis[J].Clin Exp Nephrol，2011，15（5）：648-657.

[9]李玉娟，王秀敏.過敏性紫癜血管損傷機制的研究進(jìn)展[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，33（6）：463-465.

[10]世界胃腸病學(xué)組織.世界胃腸病學(xué)組織（WGO-OMGE）臨床指南——發(fā)展中國家幽門螺桿菌感染[J].胃腸病學(xué)，2007，12（1）：40-52.

[11]江米足.兒童消化系統(tǒng)疾病臨床研究進(jìn)展[J].中國實用兒科雜志，2009，24（5）：342-346.

[12]Wedi B，Kapp A.Helicobacter pylori infection in skin diseases：a critical appraisal[J].Am J Clin Dermatol，2002，3（4）：273-282.

[13]Reinauer S，Megahed M，Goerz G.Schonlein Henoch purpura associated with gastric Helicobacter pylori infection[J].J Am Acad Dermatol，1995，35（5 Pt 2）：876-879.

[14]Novak J，Szakanecz Z，Sebesi J，et al.Elevated levels of anti-Helicobacter pylori antibodies in Henoch-Scho nlein purpura[J].Autoimmunity，2003，36（5）：307-311.

[15]Yang YH，Huang YH，Lin YL，et al.Circulating IgA from acute stage of childhood Henoch-Scho nlein pupura can enhance endothelial interleukin（IL）-8production through NEK/ERK signaling pathway[J].Clin Exp Immunol，2006，144（2）：247-253.

[16]Lenzi C，Palazzuoli A，Giordano N，et al.H pylory infections and systemic antibodies to CagA and heat shock protein 60 in patients coronary heart disease[J].World J Gastroenterol，2006，12（48）：7815-7820.